J. Bras. Nefrol. 2009;31(2):77-86.
O impacto da função do enxerto renal e da ocorrência de infecção intra-abdominal na sobrevida em 1 ano do paciente após o transplante simultâneo de pâncreas-rim (TSPR)
Resumo:
Introdução: O transplante de pâncreas-rim (TSPR) é um dos tratamentos mais efetivos para o paciente com diabetes melito e insuficiência renal crônica. Métodos: Foram realizadas análises retrospectivas da sobrevida de 150 pacientes submetidos ao TSPR pela regressão de COX e determinação das curvas de Kaplan-Meier, além das análises uni – e multivariadas para identificação dos fatores de risco tradicionais e aqueles relacionados ao transplante. Resultados: As taxas de sobrevidas em um ano dos pacientes, dos enxertos renais e pancreáticos foram de 82,0%, 80,0% e 76,7%, respectivamente. Função retardada do enxerto renal (FRR) (P = 0,001, RR 5,41), rejeição aguda renal (P = 0,016, RR 3,36) e infecção intra-abdominal (IIA) (P < 0,0001, RR 4,15) foram os principais fatores de risco que influenciaram a sobrevida do paciente em um ano. A sobrevida do paciente em um ano esteve relacionada à ocorrência de FRR (P = 0,013, RC 3,39), à rejeição aguda renal (P = 0,001, RC 4,74) e à IIA (P = 0,003, RC 6,29). A sobrevida do enxerto pancreático em um ano esteve relacionada à IIA (P < 0,0001, RC 12,83), à trombose vascular (P = 0,002, RC 40,55), à rejeição aguda renal (P = 0,027, RC 3,06), ao sódio do doador > 155 mEq/L (P = 0,02, RC 3,27) e ao uso de dopamina > 7,6 µcg/kg/min (P = 0,046, RC 2,85). Discussão: A ocorrência de função retardada do enxerto renal e infecção intraabdominal teve impacto na sobrevida em um ano tanto do paciente quanto dos enxertos renal e pancreático.
Descritores: sobrevida, complicações clínicas, complicações cirúrgicas, transplante de pâncreas-rim.
Abstract:
Introduction: Simultaneous pancreas-kidney transplantation (SPKT) is one of the treatments for insulin-dependent patients with chronic renal failure. Methods: One-year patient and kidney allograft survival rates of 150 patients submitted to SPKT analyzed by COX regression and Kaplan-Meier. Uni- and multivariate analysis identified the risk factors involved with either allograft or patient survival. Results: One-year patient and kidney allograft survival rates were 82% and 80%, respectively. Delayed graft function from kidney (DGF) (P = 0.001, HR 5.41), acute kidney rejection (P = 0.016, HR 3.36) and intra-abdominal infection (IAI) (P < 0.0001, HR 4.15) were related to the 1-yr patient survival. One-year kidney allograft survival was also related to DGF (P = 0.013, OR 3.39), acute rejection (P = 0.001, OR 4.74) and IAI (P = 0.003, OR 6.29). Main risk factors for DGF: time on dialysis > 27 months (P = 0.046, OR 2.59), kidney cold ischemia time > 14 hours (P = 0.027, OR 2.94), donor age > 25 years (P = 0.03, OR 2.82) and donor serum sodium > 155 mEq/l (P < 0.0001, OR 1.09). Conclusions: Delayed kidney allograft function and IAI had an important impact on either patient or kidney allograft survival rates. Improving deceased donor care may reduce DGF occurrence.
Descriptors: survival, medical complications, surgical complications, pancreas-kidney transplantation.
INTRODUÇÃO
Os pacientes diabéticos insulinodependentes com insuficiência renal apresentam maior sobrevida após o transplante simultâneo de pâncreas-rim (TSPR) em relação ao tratamento dialítico.1
Dados recentes do United Network for Organ Sharing (UNOS) e do International Pancreas Registry (IPTR) mostraram que a sobrevida em um ano do paciente após o TSPR é superior a 95%.2,3 A sobrevida em um ano do enxerto pancreático vem melhorando ao longo dos anos e se encontra em torno de 85%, o que é atribuído ao decréscimo das taxas de perdas técnicas (trombose, infecção, pancreatite, fístula da anastomose ou sangramento) e das taxas de perda imunológica.2 O óbito com o enxerto funcionante, no entanto, é uma das principais causas de perda do enxerto pancreático após o primeiro ano e corresponde a cerca de 50% das causas de perda após o TSPR.2 Em relação ao enxerto renal, a sobrevida em um ano após o TSPR é de aproximadamente 90%.3
Por outro lado, alguns dados da literatura mostram taxas de sobrevida superiores dos pacientes diabéticos insulinodependentes com insuficiência renal após o transplante renal isolado em comparação ao TSPR,4,5 o que pode, provavelmente, ser atribuído à maior mortalidade em curto prazo após o TSPR. Em outras palavras, após o TSPR os receptores apresentam maior mortalidade em comparação aos receptores de rins de doadores vivos nos primeiros 18 meses, mas posteriormente a sobrevida é maior após o TSPR.6 Em longo prazo, ou seja, 7 a 10 anos, os receptores de TSPR apresentam menor incidência de isquemia miocárdica, acidente vascular cerebral e amputação em comparação aos receptores de rim isolado.7,8 Essa diferença é atribuída à redução da espessura da íntima-média da carótida e da aterosclerose coronariana, bem como à melhora dos parâmetros ecocardiográficos após o TSPR.9-11
No entanto, há poucos dados na literatura considerando as taxas de sobrevida do paciente e dos enxertos renal e pancreático após o TSPR em centros não americanos. A identificação dos fatores de risco relacionados àquelas taxas de sobrevida ajudariam a explicar as maiores taxas de mortalidade e de perdas dos enxertos renal e pancreático após o TSPR e, consequentemente, estabelecer melhores estratégias para melhorar os resultados nos centros brasileiros.
No presente estudo, foi realizada a análise retrospectiva de 150 pacientes submetidos ao TSPR em um centro único brasileiro durante seis anos. Além disso, foi realizada uma análise multivariada para identificar os fatores de risco que tiveram impacto nas taxas de sobrevida em um ano do paciente e dos enxertos renal e pancreático após o TSPR.
PACIENTES E MÉTODOS
PACIENTES
No período de dezembro de 2000 a agosto de 2006, 150 transplantes simultâneos de pâncreasrim foram realizados na Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil. Todos os pacientes tinham história de uso de insulina antes do transplante.
Cerca de 95% dos pacientes diabéticos submetidos ao TSPR eram diabéticos tipo 1 e cerca de 5% eram diabéticos do tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) ou LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). No Brasil, a alocação do pâncreas-rim para o TSPR é baseada no tempo de inscrição e o tempo de espera é de cerca de dois anos. A derivação exócrina entérica foi realizada em 143 pacientes (em sete pacientes, a derivação exócrina foi vesical). A anastomose vascular foi realizada nas veias ilíacas comum ou externa, ou na veia cava inferior. As soluções de Belzer e Euro-Collins foram utilizadas para preservação do pâncreas e do rim, respectivamente. Apenas doadores sem parada cardíaca foram selecionados, bem como aqueles com idade inferior a 45 anos e sem história de diabetes melito em parentes de primeiro grau.
IMUNOSSUPRESSÃO E CUIDADOS PÓS-OPERATÓRIOS
A antibioticoterapia profilática foi realizada com ceftriaxona (1 g a cada 12 horas) e ampicilina (1 g a cada 6 horas) por pelo menos uma semana ou até o dreno intra-abdominal ser retirado. No intraoperatório, foi administrado 1 g de metilprednisolona bolus. A profilaxia com heparina foi iniciada 12 horas após a cirurgia e continuou por até uma semana após o transplante, desde que não evidenciado nenhum sinal de sangramento. As doses subcutâneas de manutenção variaram de 10.000 a 15.000 U/dia, e o tempo de tromboplastina parcial foi mantido próximo aos valores de referência.A aspirina na dosagem de 100-200 mg/dia foi iniciada 2 a 3 dias após o transplante. A imunossupressão iniciou a partir do segundo dia e incluiu: tacrolimo 0,15 mg/ kg/dose, ajustado de acordo com o tempo do transplante (níveis séricos 10-15 ng/mL nos primeiros 30 dias, 8-10 ng/mL entre 31 e 90 dias e subsequentemente 5-10 ng/mL), prednisona 30 mg/dia (redução de 5 mg a cada mês até a manutenção de 5 mg/dia por volta do sexto mês) e micofenolato de mofetila 2 g/dia ou micofenolato sódico 1,44 g/dia em todos os casos. A indução com anticorpo mono ou policlonal não foi rotineiramente utilizada, e sim apenas para os casos de retransplante, nos casos com painel contra reatividade de linfócitos maior do que 20% ou quando o tempo de isquemia fria excedeu 24 horas. Treze dos 150 pacientes (8,7%) receberam indução: timoglobulina em cinco (4%), OKT3 em dois (1,3%) e basiliximabe em quatro (3,3%).
DESFECHOS
Os desfechos primários do estudo incluíram a sobrevida em um ano do paciente e dos enxertos renal e pancreático após o TSPR. Os desfechos secundários incluíram a determinação dos fatores de risco que tiveram impacto na sobrevida do paciente e dos enxertos. Todos os óbitos ocorridos durante os primeiros 90 dias foram considerados relacionados ao transplante.
Os fatores de risco tradicionais dos receptores incluíram sexo, idade, raça, tempo em diálise, tempo de diagnóstico de diabetes melito, modalidade de diálise (hemodiálise versus diálise peritoneal), índice de massa corpórea (IMC), que foi calculado pelo peso (kg) dividido pela altura ao quadrado (m2), e presença de doença coronariana aterosclerótica antes do transplante, que foi definida como a necessidade de angioplastia coronariana ou de revascularização do miocárdio. Os pacientes com história de diabetes há mais de 20 anos ou com outros fatores de risco de doença arterial coronariana, tais como tabagismo, história familiar de morte súbita ou história de evento cardiovascular foram submetidos à cineangiocoronariografia. Os pacientes diabéticos com baixo risco cardiovascular foram submetidos a testes não invasivos, como ecocardiograma de estresse farmacológico com dobutamina ou cintilografia do miocárdio com dipiridamol. Os fatores de risco tradicionais dos doadores falecidos incluíram sexo, idade, IMC e causa da morte cerebral, que foi dividida em cardiocerebrovascular e não cardiocerebrovascular. Os fatores de risco relacionados ao transplante para os receptores incluíram o tempo de isquemia dos enxertos renal e pancreático, função retardada do enxerto renal (FRE, definida como a necessidade de diálise na primeira semana após o transplante), rejeição aguda renal classificada de acordo com os critérios de Banff de 1997, infecção por citomegalovírus diagnosticada pelo exame de antigenemia (detecção da proteína pp65 em leucócitos do sangue periférico), pancreatite aguda (definida clinicamente pela presença de febre, dor local, aumento da amilase sérica e/ou hiperglicemia), abscesso peripancreático, fístula da anastomose e trombose vascular. A infecção intra-abdominal (IIA) incluiu a presença de abscesso peripancreático e de fístula da anastomose entérica. A trombose venosa do enxerto pancreático, quando ocorre, é raramente reversível e geralmente se apresenta com edema do enxerto, início abrupto de dor abdominal, bem como aumento súbito da glicemia e da amilase sérica. A trombose arterial do enxerto pancreático pode envolver a artéria esplênica, a artéria mesentérica superior ou ambas. É caracterizada pelo aumento súbito da glicemia e pela diminuição da amilase sérica, estando geralmente ausentes dor e desconforto abdominal. Os dados dos doadores falecidos incluíram creatinina sérica (mg/dL), amilase sérica (U/L), sódio sérico (mEq/L), uso de drogas vasoativas (noradrenalina e dopamina) e dose das drogas vasoativas em µg/kg/min.
A biópsia do enxerto renal foi indicada quando a creatinina aumentou e/ou houve queda da diurese, enquanto a biópsia do enxerto pancreático foi realizada quando houve aumento inexplicado da glicemia ou aumento persistente das enzimas pancreáticas (amilase e lipase).
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Todos os resultados foram descritos como média ± DP. A análise estatística foi realizada no programa SPSS 12.0 (Chicago, IL, USA). Fisher’s exact t-test e ANOVA foram empregados para as variáveis numéricas, e o Pearson’s X2 test, para as variáveis categóricas. As correlações foram realizadas pelo teste de Pearson Cox proportional hazard regression. A análises de log-rank e as curvas de Kaplan-Meier foram utilizadas para determinação da sobrevida dos pacientes e dos enxertos. Para a análise das sobrevidas dos enxertos, os óbitos foram considerados como perda dos enxertos independentemente do seu funcionamento na ocasião do óbito. Se o enxerto foi removido antes do óbito, os dados foram analisados como óbito com o enxerto não funcional.
Para a determinação dos fatores de risco tradicionais e dos relacionados ao transplante e que tiveram correlação com a sobrevida em um ano do paciente e dos enxertos renal e pancreático, bem como para a ocorrência de pancreatite aguda, de infecção intraabdominal e de função tardia do enxerto renal, todas as variáveis com P < 0,3 na análise univariada foram incluídas no modelo de regressão logística binária considerando-se aqueles fatores como variáveis dependentes. Os resultados foram descritos como razão de chances (RC) ou risco relativo (RR), e foi utilizado intervalo de confiança (IC) de 95%. A análise estatística foi considerada significante para P < 0,05.
RESULTADOS
Os dados demográficos dos receptores e dos doadores estão descritos na Tabela 1. As taxas de sobrevidas em um ano dos pacientes e dos enxertos renais e pancreáticos foram 82,0%, 80,0% e 76,7%, respectivamente. O tempo médio de óbito após o transplante foi de 78,2 ± 82,1 dias (variação de 3 a 259 dias). Cerca de 70% dos óbitos ocorreram nos primeiros 90 dias após o transplante, sendo que os oito óbitos após esse período estiveram relacionados à infecção.
SOBREVIDA DO PACIENTE
A análise das variáveis obtidas pela regressão de COX mostrou que a ocorrência da função retardada do enxerto (FRE) renal (P = 0,001, RR 5,4, IC 95% 1,98- 14,80), a rejeição aguda do enxerto renal (P = 0,016, RR 3,36,IC 95% 1,25-9,10) e a presença de infecção intraabdominal (IIA) (P < 0,0001, RR 4,15, IC 95% 2,0-10,4) foram os principais fatores de risco que se correlacionaram com a sobrevida em um ano do paciente. As curvas de sobrevida do paciente de acordo com a análise log-rank são mostradas nas Figuras 1A-C. Os fatores de risco relacionados aos doadores falecidos não tiveram impacto nas taxas de sobrevida dos pacientes. Embora a FRE renal não tenha aumentado a incidência de rejeição aguda renal (P = 0,81), a sobrevida em um ano dos pacientes sem FRE e sem rejeição aguda renal foi 92,6% quando comparada a 77,1% nos casos sem FRE, mas com rejeição aguda renal. A sobrevida em um ano do paciente com FRE e sem rejeição aguda renal foi de 69,6% comparada a 45,4% quando tanto a FRE e a rejeição aguda estiveram presentes (log-rank = 13,91, P = 0,0002).
Figura 1.A: Sobrevida em 1 ano do paciente com FRE (função retardada do enxerto) renal e sem FRE.
Figura 1.B: Sobrevida em 1 ano do paciente com rejeição aguda renal e sem rejeição aguda renal.
Figura 1.C: Sobrevida em 1 ano do paciente com infecção intra-abdominal (IIA) e sem IIA.
Houve um aumento discreto da sobrevida em um ano dos pacientes de 81,3% nos primeiros 75 casos para 82,7% nos últimos 75 casos, mas isso não foi significante (P = 1,0). No entanto, a incidência de FRE renal não alterou significativamente (21,3% vs. 24,0%, P = 0,7), bem como a incidência de rejeição aguda (26,7% vs. 34,1%, P = 0,29) e de abscesso peripancreático (14,7% vs. 6,7%, P = 0,11).
A principal causa de óbito após o transplante foi sepse (66,7%). A IIA foi mais frequente (55,6%), seguida da infecção pulmonar (44,4%). Outras causas de óbito incluíram choque hemorrágico (18,5%) e complicações cardiovasculares (14,8%).
SOBREVIDA DO ENXERTO RENAL
Em relação à sobrevida dos enxertos renais, 30 perdas ocorreram no primeiro ano. A principal causa de perda foi óbito com o enxerto renal funcional (83,4%), seguida de rejeição aguda (16,6%). A análise de regressão logística identificou que a FRE renal (P = 0,013, RC 3,39, 95% IC 1,3-8,9), a rejeição aguda renal (P = 0,001, RC 4,74, 95% IC 1,9-11,9) e IIA (P = 0,003, RC 6,29, 95% IC 1,9-20,8) foram os principais fatores de risco que influenciaram a sobrevida em um ano do enxerto renal.
Para a ocorrência de FRE renal, a análise multivariada mostrou que o tempo de diálise maior do que 27 meses (P = 0,046, RC 2,59, 95% IC 1,02-6,8), o tempo de isquemia fria do rim maior do que 14 horas (P = 0,027, RC 2,94, 95% IC 1,13-7,6), a idade do doador maior do que 25 anos (P = 0,03, RC 2,82, 95% IC 1,1-7,2) e o valor sérico do sódio do doador maior do que 155 mEq/L (P < 0,0001, RC 1,09, 95% IC 1,04-1,15) foram os principais determinantes. Os doadores falecidos do sexo feminino para o masculino ocorreram em 17% dos casos, mas não estiveram relacionados à ocorrência de FRE renal. No nosso estudo, observamos que houve uma correlação positiva entre os valores séricos da creatinina e do sódio nos doadores falecidos (P < 0,0001) (Figura 2). Em outras palavras, quanto mais grave o quadro clínico do doador, mais elevados os níveis séricos da creatinina e do sódio, contribuindo para a ocorrência de FRE renal. Além disso, a causa de óbito nos doadores com idade inferior a 25 anos foi não cerebrovascular em 87,6% vs.12,4% cerebrovascular, em comparação aos pacientes com idade superior a 25 anos, que apresentaram 45% de óbito não cerebrovascular vs. 55% cerebrovascular (P < 0,0001, RC 8,7, IC 95% 3,85-19,5).
Figura 2. Correlação do sódio e da creatinina sérica do doador.
No presente estudo, não identificamos correlação da rejeição aguda renal aos fatores de risco já conhecidos, como o valor painel contra reatividade de linfócitos, tempo de diálise e raça, embora 40% dos pacientes negros tenham apresentado rejeição em comparação aos não negros (vs. 27,8%, P = 0,17). Além disso, o valor do painel era 10-20% em três pacientes e maior do que 20% em cinco pacientes. Houve apenas dois casos de retransplante em pacientes que haviam feito transplante renal previamente.
SOBREVIDA DO ENXERTO PANCREÁTICO
No mesmo período, ocorreram complicações cirúrgicas relacionadas ao enxerto pancreático em 60 pacientes (40%), que incluíram sangramento no pósoperatório (10,7%), abscesso peripancreático (8%), reoperação por suboclusão intestinal (6%), trombose vascular (5,3%, sendo três casos de trombose arterial e cinco casos de trombose venosa), evisceração (4%), fístula da anastomose (2,7%), laparotomia branca (2%) e reoperação por abdome agudo perfurativo (1,3%). Cinco dos 12 pacientes (41,7%) com abscesso peripancreático evoluíram para óbito devido a infecção intraabdominal e sepse. O diagnóstico de pancreatite aguda do enxerto ocorreu em 20 (14%) dos casos com derivação entérica e houve complicação com abscesso peripancreático em 50%.
Durante o primeiro ano do transplante houve perda de 35 enxertos pancreáticos (Figura 3). Da mesma forma que ocorreu com o enxerto renal, a principal causa de perda do enxerto pancreático foi óbito com o enxerto funcional (54,3%), seguido de trombose vascular (20%), óbito com o enxerto não funcional (14,3%), abscesso peripancreático ou fístula da anastomose entérica (5,8%) e rejeição aguda pancreática assíncrona à rejeição renal (2,8%). Os cinco casos de óbito com o enxerto não funcional incluíram dois casos de pancreatectomia secundária a abscesso peripancreático, dois casos de pancreatectomia secundária à fístula da anastomose entérica e um caso de pancretaectomia secundária à trombose venosa. Houve um caso de perda do pâncreas no intraoperatório devido à falta de perfusão do mesmo e à aterosclerose importante do receptor.
Figura 3. Causas de perdas dos enxertos pancreáticos no primeiro ano pós-transplante em dias (d) e em meses (m).
Os fatores de risco de perda do enxerto pancreático durante o primeiro ano incluíram IIA (P < 0,0001, RC 12,83, 95% IC 3,2-52,2), trombose vascular (P = 0,002, RC 40,55, 95% IC 3,85-426,6), rejeição aguda renal (P = 0,027, RC 3,06, 95% IC 1,13-8,3), sódio sérico do doador maior do que 155 mEq/L (P = 0,02, RC 3,27, 95% IC 1,2-8,9) e doses de dopamina do doador maiores do que 7,6 µcg/kg/min (P = 0,046, RC 2,85, 95% IC 1,01-8). A análise de regressão logística para identificar os fatores de risco envolvidos na ocorrência da IIA mostrou que a FRE renal foi o único fator (P = 0,027, RC 3,56, IC 95% 1,2-10,6).
A realização de diálise peritoneal foi também o único fator de risco associado à ocorrência de pancreatite aguda (P = 0,035, RC 3,2, IC 95% 1,08-8,9). Cinquenta por cento dos pacientes com pancreatite aguda complicaram com IIA. Por outro lado, não foi identificado nenhum fator de risco de ocorrência de trombose vascular do enxerto pancreático.
DISCUSSÃO
No presente estudo, avaliamos as taxas de sobrevida em um ano dos pacientes e dos enxertos renal e pancreático após o TSPR num único centro. As ocorrências de IIA e de FRE renal tiveram impacto na sobrevida dos enxertos renal e pancreático. A incidência de IIA e FRE renal nos 75 primeiros pacientes e nos 75 subsequentes foi similar, justificando, portanto, a permanência do impacto dessas complicações na sobrevida dos pacientes nos dois grupos analisados. Além disso, o óbito com o enxerto funcional foi a principal causa de perda dos enxertos renal e pancreático.
A sobrevida do enxerto renal após o TSPR foi influenciada pela FRE renal, rejeição aguda renal e IIA. No presente estudo, observamos que a incidência da FRE de 22,7% foi maior do que a descrita pelos dados do UNOS (4%), embora o tempo de isquemia fria tenha sido o mesmo.5 Esta diferença foi o que nos motivou a identificar os possíveis fatores de risco tanto dos doadores quanto dos receptores envolvidos na incidência da FRE renal.
O impacto da FRE renal na sobrevida do paciente pode ser explicado pelo efeito do uso dos imunossupressores nos pacientes que estavam urêmicos e em hemodiálise, de modo que o risco de infecção aumentou. Além disso, o tratamento da rejeição aguda aumentou ainda mais o risco de infecção devido a altas doses de corticosteroides.
O impacto da FRE renal na sobrevida do enxerto renal é controverso. No entanto, a FRE renal é um fator de risco independente para a perda do enxerto renal em um ano12,13 e a longo prazo,12,14 embora outros autores relatem que o impacto seja na função renal e não na sobrevida.15 Vários fatores de risco tanto dos receptores quanto dos doadores estão relacionados à ocorrência de FRE após o transplante renal,6,12-15,17,18 e podem estar presentes também após o TSPR. No presente estudo, os fatores de risco para a FRE renal incluíram tempo de diálise, tempo de isquemia fria e idade do doador e, interessantemente, o valor do sódio sérico do doador. Há alguns pontos que devem ser discutidos de acordo com este achado. Primeiramente, o tempo médio de isquemia fria do enxerto renal nos nossos pacientes foi de 14 horas, enquanto na literatura esse tempo excede 24 horas quando apenas o transplante renal é realizado. Desta forma, esperaríamos que a incidência de FRE renal fosse menor no presente estudo, uma vez que, conforme descrito por outros autores, a cada seis horas de acréscimo do tempo de isquemia fria há um aumento em 23% no risco de FRE renal.14 Consequentemente, os fatores já conhecidos que levam ao aumento da FRE renal, tais como aqueles que afetam o rim do doador durante o diagnóstico de morte cerebral, tiveram maior impacto em nossos casos, o que poderia, pelo menos em parte, explicar a maior incidência de FRE renal observada.
O diagnóstico de morte cerebral está associado à hipotensão arterial, que é secundária à hipovolemia, à disfunção cardíaca e à vasodilatação, de modo que o tratamento adequado desse quadro minimizaria a lesão de isquemia nos órgãos doados.19 Nos hospitais brasileiros, o uso da vasopressina não está disponível na maioria das vezes, já que o custo é elevado. Por isso, nossos doadores, que em 2/3 das vezes tiveram o diagnóstico de morte cerebral por trauma craniano, não foram adequadamente tratados para o quadro de diabetes insípido. Essa pode ser uma das possíveis explicações para a associação dos níveis elevados do sódio sérico do doador e a ocorrência de FRE renal. Este é o primeiro relato na literatura desta associação após o TSPR, embora após o transplante de fígado a hipernatremia tenha impacto negativo na sobrevida do enxerto em curto prazo.20,21 No entanto, é descrito que a correção da hipernatremia do doador pode reduzir a perda do enxerto hepático.22 Os mecanismos pelos quais a hipernatremia leva à lesão dos hepatócitos, e provavelmente das células tubulares renais, não estão totalmente esclarecidos, mas parecem envolver alterações ultraestruturais nas mitocôndrias,23 além da ativação das vias apoptóticas24 e inibição das vias antiapoptóticas.25
Em segundo lugar, é descrito que as células tubulares renais na medula renal são resistentes à hiperosmolaridade induzida pelo cloreto de sódio e pela ureia, uma vez que ocorre aumento da HSP 70 (heat shock protein 70).26 No entanto, nossos doadores, embora hipernatrêmicos, estavam gravemente hipovolêmicos e em uso de drogas vasoativas, de modo que a indução dos chaperones foi superada pelo quadro grave de hipoperfusão renal. Além disso, mesmo a preservação do rim na solução de Euro-Collins, que é hiperosmolar (340 mOsm) e rica em íons intracelulares que minimizam o edema celular secundário à inibição da bomba Na+/K+, não foi suficiente para manter a integridade das células tubulares renais. Desta forma, o manejo inadequado do doador falecido foi provavelmente um dos principais determinantes da ocorrência de FRE renal e pode ser um indicador da lesão isquêmica renal. No entanto, o número insuficiente de doadores não nos permite excluí-los quando ocorrem aquelas situações, mas esforços devem ser enviados para minimizar a lesão de isquemia. Assim, a indução com globulina antitimócito pode ser uma estratégia útil para reduzir a ocorrência da lesão de isquemia-perfusão e, subsequentemente, a taxa da FRE renal,27,28 além de permitir o retardo na introdução dos inibidores de calcineurina. No entanto, o risco de infecção aumentaria com o uso da globulina antitimócito.
O segundo fator de risco que se correlacionou às sobrevidas do paciente e do enxerto renal foi a rejeição aguda. Os dados do UNOS são compatíveis com a menor sobrevida do enxerto renal quando tanto a rejeição do rim quanto a do pâncreas estão presentes em comparação à rejeição renal isolada após o TSPR.29 No entanto, nossos dados devem ser analisados com cautela, pois na maioria dos casos apenas o enxerto renal foi biopsiado, pois houve certa dificuldade operacional para a realização das biópsias dos enxertos pancreáticos. A associação entre rejeição aguda renal e FRE renal não foi observada no presente trabalho, embora na literatura essa associação seja bem estabelecida.30 Nenhuma associação entre a rejeição aguda renal e os fatores já conhecidos foi encontrada, uma vez que a maioria dos nossos pacientes não era sensibilizada, havia poucos casos de retransplante e pacientes não negros predominaram. No entanto, de acordo com outros autores, as presenças de rejeição aguda renal e FRE renal estão relacionadas às piores sobrevidas do enxerto renal.29,30
O terceiro fator de risco relacionado à sobrevida do enxerto renal foi a ocorrência de IIA, o que certamente reflete o número de pacientes com óbito com o enxerto funcionante.
As principais causas de perda do enxerto pancreático incluíram o óbito com o enxerto funcionante, a perda técnica e a perda imunológica. A análise multivariada identificou a IIA, a trombose vascular, a rejeição aguda renal e fatores de risco relacionados aos doadores falecidos, como o sódio sérico e o uso de dopamina como os fatores que contribuíram para a sobrevida do enxerto pancreático.
São descritas complicações cirúrgicas após o TSPR em 1/3 dos centros únicos, embora os dados do UNOS mostrem taxas decrescentes, tais como 6% desde 1988.2,31,32 A ocorrência de IIA é relatada em aproximadamente 12-27,5% dos transplantes de pâncreas e tem impacto negativo na sobrevida do enxerto pancreático, o que está de acordo com os nossos casos.31-34 Da mesma forma, a IIA pode ter também impacto negativo na sobrevida do paciente,31 embora não descrita por outros autores.32 No presente trabalho, o principal fator de risco para a ocorrência de IIA foi a FRE renal, que poderia ser explicada pela maior imunossupressão nos pacientes que estão em diálise ou com função parcial do enxerto renal após o transplante, bem como refletir a intensidade da lesão de isquemia-reperfusão do enxerto pancreático similar ao que estaria ocorrendo com o enxerto renal.
Não encontramos correlação da IIA com outros fatores de risco já estabelecidos na literatura, tais como doadores maiores de 45-50 anos, causa de óbito do doador que não fosse cardiocerebrovascular, IMC do doador e do receptor maiores do que 30 kg/m2 e tempo de isquemia fria maior do que 24 horas.31,33,35-37 No Brasil, o limite de idade dos doadores falecidos para doação do pâncreas é de 45 anos, havendo um único caso de um doador de 46 anos no presente estudo. Além disso, a causa de morte cerebral em 2/3 das vezes foi atribuída a trauma craniano, enquanto os IMC do doador e do receptor foram bem diferentes em relação aos descritos por aqueles autores, o que explicaria a falta de associação com a ocorrência de IIA.
No entanto, a dose de dopamina e o sódio sérico do doador na ocasião da doação, apesar de não afetarem diretamente a incidência de IIA e de trombose vascular, contribuíram negativamente para a sobrevida do enxerto pancreático através de mecanismos similares aos descritos para o enxerto renal. O uso da dopamina pode ter contribuído para a hipoperfusão pancreática nos doadores falecidos.
A associação da rejeição aguda renal com a perda do enxerto pancreático pode ser explicada pelo efeito da terapia imunossupressora e pela ocorrência simultânea de rejeição aguda pancreática, embora essa associação deva ser analisada cautelosamente, já que a biópsia do enxerto pancreático não estava disponível na maioria dos casos.
No presente estudo, a pancreatite do enxerto pancreático ocorreu em 14% dos casos com derivação entérica, o que se assemelha aos dados da literatura.35 Quando presente no período pós-operatório imediato, está relacionada à sepse, à lesão de isquemia-perfusão, ao trauma cirúrgico e à terapia imunossupressora. Embora seja autolimitada, podem ocorrer complicações, tais como coleções peripancreáticas ou necrose da gordura adjacente, as quais por sua vez podem levar a infecções mais graves com necessidade de tratamento cirúrgico. O único fator de risco associado à pancreatite aguda em nosso estudo foi a realização de diálise peritoneal previamente ao transplante. Contudo, os dados na literatura são controversos em relação à diálise peritoneal e ao maior risco de infecção após o transplante pancreático, de modo que mais estudos são necessários para confirmar essa associação.38-40 Nossa incidência de trombose (5,3%) está de acordo com dados da literatura,41 embora não tenhamos encontrado associação com fatores de risco já descritos.
Concluindo, as ocorrências de FRE renal e IIA tiveram impacto negativo tanto nas sobrevidas do paciente quanto dos enxertos renal e pancreático após o TSPR. A diferença nas taxas de mortalidade e de perdas dos enxertos no presente estudo pode explicar os resultados inferiores nos centros brasileiros em comparação aos centros americanos e europeus. Desta forma, novas estratégias devem ser estabelecidas para otimizar o cuidado do doador falecido, bem como o tratamento mais eficiente dos quadros de IIA; ou seja, indicando mais precocemente a pancreatectomia para se evitar um quadro séptico, além da minimização da lesão de isquemiaperfusão, como globulina antitimócito, o uso preferencial da solução de preservação de Belzer e o emprego de máquinas de perfusão.
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1. Departamento de Nefrologia, Universidade Federal de São Paulo
2. Departamento de Cirurgia, Universidade Federal de São Paulo
3. Departamento de Endocrinologia, Universidade Federal de São Paulo
Correspondência para:
Érika B. Rangel
Departamento de Nefrologia, Universidade Federal de São Paulo
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São Paulo CEP: 04023-900
Phone: (11) 5574-6300 – Fax: (11) 5573-9652
E-mail: erikabr@uol.com.br
Este trabalho contou com o apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científi co e Tecnológico (CNPq).
Data de submissão: 5/01/2009
Data de aprovação: 20/05/2009
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