J. Bras. Nefrol. 2008;30(1 suppl. 1):18-22.
O Hiperparatireoidismo Secundário e a Doença Cardiovascular na Doença Renal Crônica
Secondary Hyperparathyroidism and Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease
Resumo:
Os pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) apresentam elevado risco de complicaçoes cardiovasculares (DCV). Esta associaçao foi primeiramente reconhecida nos pacientes em diálise, nos quais a incidência de morte por DCV é elevada. Nesses pacientes, fatores de risco naotradicionais aliam-se aos tradicionais na promoçao da DCV. Os distúrbios do metabolismo mineral sao fatores de risco modificáveis, relacionados com calcificaçao vascular, mortalidade geral e cardiovascular. O mecanismo da calcificaçao vascular consiste em um processo ativo de precipitaçao de cálcio e fósforo e na presença de um desequilíbrio entre fatores estimuladores e inibidores da calcificaçao. A associaçao quer da remodelaçao óssea quer dos níveis séricos do PTH com a calcificaçao vascular nao é clara. O efeito do PTH sobre o sistema cardiovascular nao é explicado somente pela potencializaçao dos estados de hipercalcemia e hiperfosfatemia, ele atua na remodelaçao cardíaca e, portanto, sobre a morfologia e a funçao deste órgao. Sao necessários mais estudos para compreender o mecanismo fisiopatológico da DCV nos pacientes com DRC.
Descritores: Mortalidade e doença renal crônica. Distúrbios do metabolismo mineral. Hiperparatireoidismo secundário. Calcificaçao vascular. Hipertrofia miocárdica.
Abstract:
Adverse cardiovascular events are frequent complications of renal disease. This association was initially reported in end-stage renal disease patients in whom cardiovascular death has a high frequency. In dialysis patients, non-traditional risk factors may act in concert with the traditional ones to the development of cardiovascular disease (CVD). Disorders of mineral metabolism are potentially modifiable and have been linked with cardiovascular outcomes in dialysis population. Mechanisms involved in vascular calcification in CKD include active precipitation of calcium and phosphorus in the presence of markedly elevated extracellular concentrations, effect of calcification inducers or deficiency of inhibitors. The relationship between bone turnover and intact PTH concentration with vascular calcification were inconclusive. The adverse cardiovascular outcome in patients with high PTH concentrations is presumably not only explained by the association between PTH and high serum calcium and phosphorus concentrations. It also reflects direct adverse effects of PTH on cardiac function and morphology. The intrinsic effects of CKD on CVD risk profile are still unknown.
Descriptors: Chronic kidney disease and mortality. Disorders of mineral metabolism. Secondary hyperparathyroidism. Vascular calcification. Ventricular hypertrophy.
EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA CARDIOVASCULAR NA DOENÇA RENAL CRONICA
Os pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) apresentam elevado risco de complicaçoes cardiovascular (DCV), incluindo as doenças coronarianas, cerebrovasculares (AVC), doença vascular periférica (DVP) e a insuficiência cardíaca (ICC). A associaçao entre disfunçao renal e eventos cardiovasculares foi primeiramente reconhecida nos pacientes em diálise, nos quais a incidência de morte por DCV é elevada. Cerca de 40-50% dos indivíduos com DRC no estágio 5 morrem por DCV, sendo a mortalidade cardiovascular de 15-30 vezes maior que a populaçao geral ajustado para idade1-3. Essa disparidade é mais evidente entre os pacientes jovens onde a mortalidade CV pode ser 500x maior. Cerca de 40% dos pacientes que iniciam a terapia dialítica apresentam doença coronariana e 85% deles tem alteraçoes na estrutura e funçao do ventrículo esquerdo4.
A relaçao entre insuficiência renal e DCV se extende a estágios iniciais da DRC, pois a maioria dos pacientes com DRC 2-4 apresentam maior probabilidade de morrerem devido a DCV do que evoluir para o estágio 5 e diálise. O risco ajustado de morte por DCV pode elevar-se de 1.4 a 3.4 conforme evoluçao da DRC5.
O comprometimento renal nao é apenas identificado pela diminuiçao do ritmo de filtraçao glomerular (RFG), mas também pela presença de albuminúria, que frequentemente precede a deterioraçao da funçao renal. A associaçao entre albuminúria e DCV foi inicialmente reconhecida em situaçoes de macroalbuminúria (relaçao albumina/ creatinina na urina > 300mg/g), sendo posteriormente observada na presença de microalbuminúria discreta (relaçao albumina/creatinina na urina de 30-300mg/g 6.
Segundo informaçoes obtidas do USRDS (United States Renal Data System)7, a DCV no estágio 5 da DRC é responsável por 42,2% de 17,9 mortes por 100-pacientes ano. Infelizmente, nao dispomos de informaçoes sobre essa complicaçao em nosso meio. O estudo prospectivo WAVE 28, que avaliou mais de 4000 pacientes em diálise, revelou que 50% deles, apresentavam DCV antes mesmo do início da diálise. A incidência de novos eventos, após o período médio de acompanhamento de 2.2 anos, foi de 10,2% para síndromes coronarianas agudas, 13,6% para ICC, 2,2% para AVC e 14% para DVP. Vale lembrar que os pacientes no estágio 5 sao os que menos recebem intervençoes efetivas cursando com maior mortalidade9. A mortalidade no primeiro ano após IAM, nos paciente em diálise, chega a 60% comparando com menos de 20% na populaçao geral10.
A maior incidência da DCV nos pacientes em diálise é parcialmente explicada pela presença dos fatores de risco tradicionais como idade, hipertensao arterial sistêmica (HAS), diabete melito (DM), dislipidemia, tabagismo, menopausa, obesidade e inatividade física. Porém, fatores de risco nao-tradicionais como hiperhomocisteinemia, ativaçao excessiva do sistema reninaangiotensina- aldosterona (SRAA), anemia, distúrbios do metabolismo mineral (DMM) /calcificaçoes vasculares, inflamaçao, atero/arteriosclerose, desnutriçao, estresse oxidativo, elevaçao da lipoproteína (a); justificam os resultados11. A maioria desses fatores sao causas ou consequências da disfunçao endotelial11,12.
Conduziremos nossa atualizaçao particularizando os efeitos dos DMM no sistema cardiovascular.
RELAÇAO DOS DISTURBIOS DO METABOLISMO MINERAL COM MORTALIDADE GERAL E CARDIOVASCULAR
Os DMM (hiperfosfatemia, hipercalcemia e elevaçoes ou diminuiçoes do PTH) sao fatores de risco potencialmente modificáveis, relacionados com calcificaçao vascular, mortalidade geral e CV nos pacientes em diálise13,14. A interaçao complexa e a evoluçao lenta desses distúrbios, desde as fases iniciais da doença renal até a diálise, expoem essa populaçao ao maior risco de eventos cardiovasculares.
No maior estudo observacional, envolvendo mais de 40.000 pacientes em diálise, Block GA e cols. demostraram que a hiperfosfatemia (>5mg/dL), a hipercalcemia (>9,0mg/dL) e o hiperparatireoidismo (PTH>600pg/mL) foram preditores independentes de mortalidade geral14. Outra série, com 500 pacientes acompanhados prospectivamente por 2 anos, mostrou que a combinaçao hipercalcemia (>10mg/dL), hiperfosfatemia (>5,5mg/dL) com elevaçao do PTH (>270pg/mL) apresenta risco relativo de mortalidade de 3,71. Quando os mesmos fatores associavam-se a níveis reduzidos de PTH (<270pg/mL) esse risco elevava-se para 4,3015. Ganesh e cols.16 analisando registros de cerca de 13000 pacientes em diálise nos EUA, mostraram que a hiperfosfatemia (>6,5mg/dL) estava associada ao risco de morte por doença arterial coronariana (RR 1,41), enquanto morte súbita associou-se ao aumento do produto Ca x P (RR 1,07), hiperfosfatemia (RR 1,20) e elevaçao do PTH (>495pg/mL)(RR 1,25).
DMM e o Risco de Calcificaçao Vascular
A calcificaçao vascular tem sido objeto de muitos estudos nos últimos anos, pois vários deles relataram elevada prevalência nos pacientes em diálise, inclusive em adultos jovens; com impacto na morbi-mortalidade17. O impacto da calcificaçao na mortalidade cardiovascular nao está apenas na complicaçao das lesoes ateroscleróticas, mas também no aumento da rigidez da parede das artérias (aumento da velocidade da onda de pulso e da pressao de pulso), o que afeta indiretamente a contratilidade e perfusao miocárdica18,19.
A calcificaçao vascular ocorre na camada íntima e na média das artérias. A primeira ocorre dentro das placas ateroscleróticas, em decorrência da resposta inflamatória, e a segunda na lâmina elástica das artérias. O mecanismo da calcificaçao vascular nao consiste apenas em simples precipitaçao de cálcio e fósforo, mas em um processo ativo em que as células musculares lisas alteram seu fenótipo para uma célula osteoblasto-like, capaz de induzir a formaçao de matriz e atrair fatores locais envolvidos no processo de mineralizaçao. Todo esse processo ocorre em um ambiente com sobrecarga de fósforo, cálcio e na presença de um desequilíbrio entre fatores estimuladores (vesículas de matriz, matriz colágena, osteocalcina, espécies reativas de oxigênio, vitamina D) e inibidores da calcificaçao vascular (OPG, fetuína A, osteopontina, pirofosfatos, proteína GLA da matriz)20.
Os pacientes com DRC apresentam fatores de risco para calcificaçao vascular, que sao nao-modificáveis (idade avançada, tempo em diálise, raça e diabete melito) e modificáveis (fósforo e cálcio sérico, produto Ca x P, elevaçao ou diminuiçao dos níveis séricos de PTH, uso de elevadas doses de derivados de vitamina D, dislipidemia, hiperfibrinogenemia, elevaçao da proteína C reativa, hipoalbuminemia, hipertensao, tabagismo e alcoolismo). Sem dúvida, o papel da hiperfosfatemia deve ser enfatizada como o principal fator de risco associado à calcificaçao vascular e mortalidade14,21. O uso de quelantes a base de cálcio, níveis de PTH sérico e altas doses de derivados de vitamina D, também estao associados à calcificaçao vascular22. O conceito de um “produto Ca x P seguro” ainda é empírico. Quando se analisa determinado produto Ca x P deve-se levar em consideraçao a presença de doença vascular pré-existente, de outros distúrbios do metabolismo mineral e de outros fatores como o estado inflamatório do paciente. Modelos experimentais sugerem que a hiperfosfatemia, os níveis de PTH sérico e a remodelaçao óssea participam do processo de calcificaçao vascular.
A OSTEODISTROFIA RENAL E A DOENÇA CARDIOVASCULAR
Vários estudos citados anteriormente correlacionaram os níveis séricos de PTH com mortalidade geral e com doença cardiovascular nos pacientes em diálise14,16. A relaçao dos níveis séricos do PTH com mortalidade nao é linear, sendo elevada tanto nos níveis altos quanto nos baixos15. Há vários mecanismos diretos e indiretos, através dos quais, a remodelaçao óssea desencadeia ou acelera a calcificaçao vascular, sao eles:
1) O aumento ou reduçao da remodelaçao (desencadeada pelo excesso ou supressao do PTH, produzindo citocinas e fatores de crescimento).
2) A elevaçao dos níveis séricos de Ca e P (promovendo efeito direto e aditivo sobre as células musculares lisas).
3) O uso de tratamentos com quelantes de fósforo a base de cálcio e derivados da vitamina D (induzindo a sobrecarga de Ca e P e a supressao de PTH) 23.
Hiperparatireoidismo Secundário e Calcificaçao Vascular
Os estudos que avaliaram a relaçao entre a elevaçao da remodelaçao óssea com a calcificaçao vascular em pacientes com DRC sao pouco conclusivos, talvez por nao se saber exatamente o que se deve à própria doença ou ao seu tratamento. Recentemente, Neves KR24 e cols. demonstraram, em um modelo de ratos nefrectomizados e paratiroidectomizados quando submetidos à infusao supra-fisiológica de PTH, a presença de calcificaçao da aorta e coronárias além de depósitos esparsos de cálcio no miocárdio e parênquima renal, independente da ingestao de fósforo pelos animais. Outros estudos experimentais, que utilizaram drogas para diminuir a remodelaçao óssea através da inibiçao da atividade osteoclástica, aparentemente preveniram a calcificaçao vascular25.
Em estudos clínicos como o de Hernandes e cols.26, embora nao tenha sido obtido correlaçao direta entre os níveis de PTH sérico e o score de calcificaçao coronariana, os autores observaram elevada prevalência (48%) dos pacientes com hiperparatireoidismo severo (PTH=1941±573pg/mL) e calcificaçao coronariana detectada pela tomografia computadorizada multislice (score>100AU). Coen e cols27, numa coorte de 197 pacientes em diálise, detectaram que quando níveis de PTH eram superiores a 600pg/mL, os pacientes apresentaram significativamente maior score de calcificaçao coronariana. No entanto, neste mesmo subgrupo, os pacientes cursaram com maior tempo em diálise e elevaçao do cálcio sérico.
Por outro lado, a doença óssea adinâmica associase mais nitidamente com maior risco de desenvolvimento de calcificaçao vascular. London e cols.28 avaliaram pacientes em hemodiálise verificando a presença de calcificaçao vascular através do USG e correlacionaram com dados da biópsia óssea. Os pacientes com doença óssea adinâmica (PTH baixo, reduçao da taxa de formaçao óssea e superfície osteoblástica) apresentaram significativamente maior número de lesoes vasculares com calcificaçao.
Hiperparatireoidismo Secundário e Hipertrofia Miocárdica
O hiperparatireoidismo primário está associado com HAS, distúrbios do SRAA e alteraçoes estruturais e funcionais nos vasos sanguíneos29. No hiperparatireoidismo secundário, o PTH é um dos vários “fatores urêmicos” implicados na patogênese das anormalidades cardíacas presentes nos pacientes com DRC. Vale lembrar que receptores do PTH estao presentes nas células miocárdicas e endoteliais.
O efeito do PTH sob o sistema cardiovascular nao é totalmente explicado somente pela potencializaçao dos estados de hipercalcemia e hiperfosfatemia. O PTH provavelmente atua na remodelaçao cardíaca e, portanto sobre a morfologia e a funçao deste órgao. A hipertrofia, dilataçao e disfunçao do ventrículo esquerdo sao comuns nos pacientes com DRC, cerca de 50% e 70% deles apresentam essa alteraçao antes e durante a diálise, respectivamente30,31.
Estudos experimentais demostraram que o PTH produz efeitos inotrópico e cronotrópico em cardiomiócitos isolados e participa do desenvolvimento de fibrose intersticial através da ativaçao de fibroblastos32,33. No estudo de Neves KR e cols24 apenas os ratos nefrectomizados apresentaram hipertrofia miocárdica, apesar de todos terem recebido reposiçao elevada do PTH, sugerindo nao somente o efeito do PTH, mas do “estado urêmico” per si. Custodio MR34, ao analisar quantitativamente os cardiomiócitos destes animais, verificou que a hipertrofia miocárdica foi significativamente maior naqueles que receberam infusao elevada de PTH e dieta rica em fósforo. Este mesmo grupo apresentou maior fibrose intersticial, expressao de TGF-? e angiotensina II no tecido cardíaco.
Saleh FN e cols avaliaram cerca de 3000 pacientes35, sem antecedentes de doença cardíaca ou renal. Neste estudo, os níveis de PTH sérico foram preditores independentes de hipertrofia de VE em homens com mais de 60 anos e em mulheres com menos de 60 anos. Esse efeito foi somente observado em percentis acima de 95% dos valores de PTH para os homens e 98% para as mulheres. Em pacientes com DRC em tratamento conservador (clearance de 13-61mL/min), o PTH esteve associado com antecedentes de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca36. A relaçao de hipertrofia cardíaca e níveis séricos de PTH na populaçao em diálise ainda é controversa37,38.
Assim, ainda necessitamos de mais estudos sobre o mecanismo fisiopatológico do PTH, isoladamente ou no contexto da doença óssea (osteíte fibrosa) dos pacientes com insuficiência renal, sobre o sistema cardiovascular.
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