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Artigo

Vitamina D e Análogos para o controle do Hiperparatireodismo Secundário

Vitamin D and Analogues in the Control of Secondary Hyperparathyroidism

Itamar Thomé Vieira; Vanda Jorgetti; Itamar de Oliveira Vieira

Resumo:

A vitamina D participa (d)o metabolismo mineral e sua deficiência está associada com doenças extra-ósseas Estudos têm evidenciado hipovitaminose D na populaçao geral e em renais crônicos. Na progressao da doença renal crônica (DRC), a reduçao dos níveis de calcitriol, hipocalcemia e hiperfosfatemia sao fatores causais do hiperparatireoidismo secundário (HPTS). Utilizamos o calcitriol para o manejo do HPTS e da hipovitaminose D per se também devem ser enfatizadas. Novos análogos da vitamina D, desenvolvidos para substituírem o calcitriol devido à hipercalcemia e hiperfosfatemia associadas ao seu uso, nao se mostraram superiores no controle do HPTS. O estado de conhecimento atual sugere a realizaçao de estudos randomizados, controlados e com amostragem maior para comparar efetividade e segurança entre estes análogos e o calcitriol. Assim, estes estudos poderiam sinalizar para um melhor controle mineral e da doença óssea e resultar em um impacto favorável na morbi-mortalidade na DRC.

Descritores: Metabolismo da Vitamina D. Deficiência de vitamina D. Doença renal crônica. Hiperparatireoidismo secundário. Calcitriol. Análogos da vitamina D. Tratamento da hipovitaminose D.

Abstract:

Vitamin D has been reported as pivotal for mineral metabolism and bone health, and its deficiency has also been associated with non-skeletal diseases. Many studies have shown high prevalence of vitamin D deficiency in general population as well as in chronic kidney disease (CKD) patients. In CKD progression, low calcitriol levels, hypocalcemia and hyperphosphatemia have all been implicated in the genesis of the secondary hyperparathyroidism (SHPT). In addition to calcitriol supplementation for SHPT management, emphasis should be given to the diagnosis and treatment of vitamin deficiency itself. New vitamin D analogs were developed in an attempt to overcome the hypercalcemia and hyperphosphatemia that can follow calcitriol treatment but current knowledge does not allow any conclusion about superiority of new analogs. Large randomized controlled trials studies are needed to compare efficacy and safety of these analogs and calcitriol. These studies could promote a better understanding of mineral metabolism and bone disease control, and result in a favorable impact on morbidity and mortality of CKD patients.

Descriptors: Vitamin D metabolism. Vitamin D deficiency. Chronic Kidney Disease. Secondary hyperparathyroidism. Calcitriol. Vitamin D Analogs. Vitamin D treatment.

INTRODUÇAO

Nos últimos anos, a vitamina D e seus análogos têm ocupado grande espaço na literatura médica, uma vez que sao usados na prevençao e tratamento de várias doenças. A deficiência de vitamina D na doença renal crônica (DRC), ocupa papel de destaque pois contribui para o desenvolvimento da doença óssea, especialmente do hiperparatireoidismo secundário (HPTS)1,2.

A descoberta da vitamina D ocorreu em 1913 por McCollum e Davis, e o calcitriol metabolito ativo da vitamina D foi isolado, por Kodicek e Norman, em 1971. Lawson descobriu que o calcitriol formava-se nos rins, após a hidroxilaçao da 25-hidroxivitamina D3 (25OHD ou calcidiol), tornando-se um hormônio esteróide ativo3.

Desde a década de 80, o calcitriol é usado no tratamento do HPTS de pacientes com DRC, pois reduz os níveis séricos do paratormônio (PTH)4. Os principais efeitos colaterais do uso do calcitriol sao a hipercalcemia, a hiperfosfatemia e conseqüentemente o desenvolvimento de calcificaçoes extra-ósseas. Através da pesquisa médica descobriram-se novos análogos dessa vitamina com menos efeitos colaterais5. Esta categoria de medicamentos ainda nao se encontra disponível no mercado brasileiro.

Este artigo tem como objetivos descrever resumidamente o metabolismo e as açoes fisiológicas da vitamina D, como também seu uso e de seus análogos, no tratamento do HPTS.


VITAMINA D

Metabolismo


O termo vitamina D engloba o ergocalciferol (vitamina D2), o colecalciferol (vitamina D3) e o calcidiol. A principal fonte de vitamina D é a síntese cutânea onde a luz solar, particularmente a luz ultravioleta converte o 7-dehidrocolesterol em colecalciferol. A ingestao de certos alimentos como peixes ou de alimentos enriquecidos com ergocalciferol (leite, paes, cereais) contribuem, em pequena proporçao, para os estoques dessa vitamina. Tanto o colecalciferol como o ergocalciferol sao transportados pela proteína ligadora de vitamina D (DBP) até o fígado, onde sao hidroxilados no carbono 25, pela enzima 25-hidroxilase [CYP27A1], formando a 25OHD. É importante frisar que a síntese da 25OHD é pouco regulada e que os mamíferos em geral nao a armazenam, em grandes quantidades no fígado. Sua meia vida biológica é de aproximadamente 12-19 dias, sendo posteriormente hidroxilada nos rins pela enzima 25- hidroxivitamina D-1?-hidroxilase [CYP27B1], quando entao é convertida na sua forma ativa, o 1,25-dihidroxivitamina D ou calcitriol1,6. A produçao renal de calcitriol é estreitamente controlada pelos níveis plasmáticos de paratormônio, de cálcio e de fósforo7. Recentemente descobriu-se o fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF 23), que atua na regulaçao dos níveis de fósforo. Esse fator é secretado principalmente pelos osteoblastos e osteócitos e atua no metabolismo do calcitriol, pois pode suprimir sua síntese8.

Tanto o calcidiol como o calcitriol sao transportados pela DBP, porém a afinidade dessa proteína transportadora, pelo calcidiol é maior, podendo deslocar o calcitriol do transportador9. O calcitriol, além de regular a homeostase do cálcio e do fósforo, age em diferentes vias intracelulares de diversos tecidos. Atualmente conhece-se mais de 30 tecidos distintos (intestinos, músculos, pâncreas, osteoblastos, etc.), que apresentam receptores, que sao conhecidos como VDR, para esse metabólito7.

Como o calcidiol, é substrato para produçao do calcitriol, acaba regulando, mesmo que indiretamente, as funçoes do calcitriol. Além disso, o calcidiol apresenta açoes próprias6,7. Alguns autores relataram uma correlaçao inversa entre os níveis séricos de calcidiol e do PTH independente dos níveis de calcitriol1,7,10. Ghazali e cols, estudando pacientes urêmicos com doença óssea mostraram que níveis reduzidos de calcidiol foi um fator determinante para a elevaçao do PTH e desenvolvimento de osteomalácia11. O calcidiol, juntamente com o cálcio e o fósforo, atua diretamente na mineralizaçao óssea, em maior proporçao que o calcitriol12. Tanto o calcitriol como o calcidiol sao importantes na funçao muscular, mas somente este último afeta o metabolismo do fosfato e funçao muscular13.

Deficiência

Estudo realizado em nosso meio, por Unger e cols, em 431 voluntários saudáveis residentes em Sao Paulo (84 homens e 347 mulheres, 29% nao brancos, com média de idade de 44,3±12,7 anos) encontraram níveis de calcidiol de 21,9ng/mL (6-64,3ng/mL), demonstrando deficiência em indivíduos jovens, saudáveis e residentes num país tropical14.

Nos pacientes com DRC, encontramoselevada prevalência de insuficiência ou deficiência de calcidiol. LeClair e cols, em um estudo coorte transversal com 201 pacientes, obtiveramconcentraçoes normais de calcidiol (>30ng/dL) em somente 29% dos pacientes com DRC moderada e em 17% dos pacientes em estágios mais avançados da doença renal15. Os resultados do estudo de González e cols sao ainda mais contundentes pois encontraram níveis insuficientes de calcidiol, em 86% dos pacientes em tratamento conservador e 97% dos pacientes em hemodiálise2.


ANALOGOS DA VITAMINA D

Os compostos derivados da vitamina D exercem seus efeitos nas células-alvo através de duas vias: genômica (interaçao com o VDR) e nao-genômica (interaçao com receptor de superfície celular). Além disso, as enzimas responsáveis pelo inativaçao da vitamina D (24-hidroxilase) e as proteínas de transporte da vitamina D (incluindo a DPB e lipoproteínas) sao importantes para a atividade in vivo desta vitamina. As modificaçoes estruturais realizadas nos análogos da vitamina D modificaram as interaçoes com os seus receptores, produzindo um perfil biológico próprio desses medicamentos16,17.

Um dos primeiros análogos da vitamina D que demonstrou uma açao seletiva nas células paratireoideanas, foi o maxacalcitol (22-oxa-1,25(OH)2D3; 22-oxacalcitriol). A alteraçao da estrutura química do calcitriol reduziu a atividade calcêmica, mantendo a habilidade em suprimir o PTH. O aumento na seletividade de açao do maxacalcitol (em comparaçao com o calcitriol) pode ser atribuído a sua baixa afinidade a DBP e a sua farmacocinética. Estudos experimentais com o maxacalcitol revelaram que ele tem uma meia-vida circulante muito curta, pois é prontamente captado pelos tecidos alvo, logo após sua administraçao. Sua rápida eliminaçao permite uma estimulaçao apenas transitória da absorçao intestinal de cálcio diminuindo os episódios de hipercalcemia. No entanto, o maxacalcitol suprime prolongadamente as células paratireoideanas, provavelmente pelo seu acúmulo persistente nas células. Os estudos clínicos demonstraram que o maxacalcitol causou aumentos dose-dependentes, nos níveis séricos de cálcio, de fósforo, do produto cálcio e fósforo e dos episódios de hipercalcemia. No geral, o maxacalcitol e o calcitriol parecem ser semelhantes em relaçao à efetividade e segurança. Até o presente momento o maxacalcitol é utilizado somente no Japao4,5,18-20.

O paricalcitol(19-nor-1,25(OH)2D2;19-norD2) foi o primeiro, dos novos análogos da vitamina D, a ter seu uso aprovado em pacientes com HPTS nos Estados Unidos. Estudos em ratos normais mostraram que o paricalcitol era aproximadamente 10 vezes menos calcêmico e fosfatêmico que o calcitriol. Em ratos urêmicos, o paricalcitol foi três vezes menos potente em reduzir os níveis de PTH quando comparado ao calcitriol. Como produz menos hipercalcemia, amplia-se a utilizaçao deste medicamento no HPTS21,22.

Nos estudos clínicos, o paricalcitol foi seguro e efetivo em reduzir os níveis de PTH. Martin e cols demonstraram, em um estudo multicêntrico, placebocontrolado, que pacientes em hemodiálise, tratados com paricalcitol atingiam uma reduçao de 30% nos níveis de PTH, sem hipercalcemia e hiperfosfatemia. Dos 40 pacientes do grupo paricalcitol, 27 atingiram o objetivo primário contra três dos 38 pacientes do grupo placebo e somente oito episódios de hipercalcemia ocorreram. Os níveis séricos de fosfatase alcalina melhoraram somente no grupo paricalcitol23.

Em um segundo estudo, placebo-controlado, com 78 pacientes também em hemodiálise, a média de reduçao nos níveis de PTH foi de 50%, enquanto a calcemia aumentou em média 0,3±0,15mg/dL. Neste estudo, os episódios de hipercalcemia ocorreram apenas nos pacientes com grande supressao nos níveis de PTH24. Sprague e cols realizaram um estudo duplo-cego, com 263 pacientes em hemodiálise, randomizados para paricalcitol ou calcitriol em doses crescentes. Os pacientes do grupo paricalcitol atingiram o nível de PTH alvo mais rapidamente (reduçao de 50% em relaçao ao inicial) e obtiveram níveis mais baixos do paratormônio no final do estudo, quando comparados ao grupo que recebeu calcitriol. O tratamento com paricalcitol resultou em menor número de episódios de hipercalcemia e menor produto cálcio x fósforo25. No entanto, os estudos de equivalência de dose sugerem que o paricalcitol é 3 a 4 vezes menos potente que o calcitriol em reduzir os níveis de PTH em humanos. Sugere-se que a dose do paricalcitol seja ajustada para manter os níveis de PTHi entre 200 e 300pg/mL26.

A análise de 29021 pacientes em hemodiálise em uso de paricalcitol e 38378 em uso de calcitriol (38.378 pacientes), por um período de 36 meses, mostrou mortalidade anual significantemente menor no grupo paricalcitol em comparaçao com o grupo calcitriol (18 x 22,3 % respectivamente). Além disso, a troca de pacientes entre os grupos, demonstrou uma melhor sobrevida no grupo paricalcitol27. Dobrez e cols demonstraram que o número de hospitalizaçoes e dias de internaçao por ano, foi menor nos pacientes tratados com paricalcitol em relaçao ao do calcitriol28.

O doxercalciferol (1α(OH)D2 é outro análogo da vitamina D, que por ser uma pró-droga, necessita ser ativado in vivo. Este medicamento tem semelhança com o alfacalcidol, porém com menor toxicidade, quando administrado cronicamente5. O primeiro estudo com o doxercalciferol, em pacientes em hemodiálise, com HPTS de moderado a severo, demonstrou eficiência na reduçao dos níveis de paratormônio em 21 de 24 pacientes29. Outros estudos comprovaram a eficácia em reduzir o PTH por via oral tanto usada diariamente como três vezes por semana, mantendo a ocorrência de hipercalcemia e hiperfosfatemia30. O doxercalciferol está disponível também na apresentaçao endovenosa, sendo tao efetiva quanto à apresentaçao oral, e parece induzir menos hipercalcemia e hiperfosfatemia31. Existem poucos estudos que comparam o doxercalciferol com calcitriol ou outros análogos da vitamina D no controle do hiperparatireoidismo secundário. Slatopolsky e cols demonstraram que o doxercalciferol foi mais calcêmico e fosfatêmico que o paricalcitol em ratos normais e urêmicos32.

O análogo da vitamina D mais novo disponível para o tratamento do HPTS no Japao é o falecalcitriol (1,25(OH)2-26,27-F6-D3). Este composto tem uma atividade in vivo mais potente que o calcitriol devido a sua metabolizaçao mais lenta. Estudos com células de paratireóide em cultura indicaram que o falecalcitriol foi mais potente que o calcitriol em suprimir a secreçao de PTH, provavelmente como resultado da sua conversao a um metabólito hidroxilado mais estável(23-OH-falecalcitriol) que mantém alta atividade33. Este metabólito também se acumula nas células paratireoideanas de ratos. Em estudos clínicos, o falecalcitriol oral foi efetivo em reduzir os níveis de PTH nos pacientes com HPTS. Akiba e cols relataram que este composto foi mais efetivo que o alfacalcidol oral em um pequeno grupo de paciente com HPTS moderado a severo, com aumentos semelhantes e nao significantes da calcemia.5,34.

Todos estes análogos de uso clínico (Tabela 1), se mostraram seguros e evidenciaram eficácia significativa no controle do HPTS, porém mantiveram a tendência de produzir hipercalcemia e hiperfosfatemia em número significativo de pacientes35. Nestes estudos, o quelante de fósforo predominantemente utilizado foi à base de cálcio.




CALCIDIOL, CALCITRIOL E ANALOGOS DA VITAMINA D NO TRATAMENTO DO HPTS

Os níveis séricos de calcidiol devem ser preventivamente monitorizados já nos estágios 3 e 4 da DRC, pois a hipovitaminose D pode contribuir para o desenvolvimento de HPTS1,7,10. Se os níveis séricos forem inferiores a 30ng/mL, recomenda-se suplementar com colecalciferol 1000UI/dia ou ergocalciferol (50.000UI a cada 2 semanas). Podem-se utilizar também análogos de vitamina D, quando se alcança a adequaçao dos níveis da vitamina D, conforme o K/DOQI. No tratamento propriamente dito da deficiência de calcidiol, recomenda-se a utilizaçao de 50.000UI de ergocalciferol, semanalmente, por 8 semanas e repetindo-se por igual período, se nao atingir o nível alvo recomendado1,36,37.

No estágio 5 da DRC, recomenda-se esquema semelhante ao descrito anteriormente se houver hipovitaminose D. Quando os níveis de calcidiol encontram-se dentro da normalidade, e o PTH permanece elevado, deve-se utilizar calcitriol ou outros análogos de vitamina D, segundo o K/DOQI1,35,36. Em nossa prática, a dose de calcitriol varia de 0,25 - 1,0µg, diariamente, por via oral. Quando estamos diante de casos de HPTS mais severos, utilizamos doses mais elevada de calcitriol, ou seja, de 1,0 a 3,0µg, nos dias de diálise, via oral ou endovenosa, visando promover o que se conhece como paratireoidectomia química1,36,37.


CONSIDERAÇOES FINAIS

É importante frisar que em qualquer estágio de progressao da DRC, devem-se avaliar os níveis de calcidiol, sendo considerados adequados concentraçoes entre 30 a 60ng/mL. A insuficiência (<15ng/ml) ou deficiência (15-30ng/ml) de calcidiol deve ser tratada com vitamina D2 ou D3.

Recentemente, Autier e Gandini publicaram uma meta-análise sobre estudos randomizados controlados e relataram que a suplementaçao de vitamina D diminui as taxas de mortalidade na populaçao geral38. Por outro lado, Palmer e cols em outra meta-análise, avaliaram o emprego de compostos de vitamina D na DRC em estudos randomizados e controlados. Concluíram que estes compostos nao reduziram o risco de morte, dor óssea, calcificaçao vascular ou a necessidade de paratireoidectomia nestes pacientes, inclusive o calcitriol esteve associado com o aumento do risco de hipercalcemia e hiperfosfatemia. As reduçoes dos níveis de paratormônio nao se mostraram consistentes. Os análogos da vitamina D causaram hipercalcemia, mas nao hiperfosfatemia. Estas drogas reduziram os níveis de PTH, principalmente quando utilizadas por via endovenosa e em altas doses.

Os benefícios do emprego destes medicamentos na DRC ainda sao incertos, sugerindo que se realizem estudos observacionais maiores para analisar a associaçao entre distúrbio mineral e doença óssea e o aumento do risco de mortalidade cardiovascular39. Apesar do K/DOQI ser favorável ao emprego dos novos análogos da vitamina D em relaçao ao calcitriol, este estudo recém citado, nao evidencia esta superioridade. Finalizando, novos estudos entre calcitriol e análogos da vitamina D, fazem-se necessários para melhor comparar estes medicamentos, sozinhos ou associados à outras terapêuticas atualmente existentes no tratamento do HPTS, para assim concluir pela superioridade de algum deles. Desse modo, os resultados poderiam contribuir para melhor compreensao do papel dessa drogas no tratamento das manifestaçoes bioquímicas e esqueléticas do HPTS, como também mostrar a repercussao destes tratamentos na morbidade e mortalidade de pacientes com DRC.


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1. Residente em Nefrologia do Hospital das Clínicas da FMUSP-SP
2. Doutor em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (FMUSP), Médica Assistente do Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da FMUSP.
3. Doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (FMUSP), Nefrologista da Clínica de Rins Vale do Itajaí e Associaçao Renal Vida (Blumenau-SC).


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