J. Bras. Nefrol. 2005;27(1 suppl. 1):22-6.

Glomerulopatias secundárias

GLOMERULOPATIAS SECUNDARIAS

 

NEFRITE LUPICA

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória multissistêmica auto-imune. O rim é um dos principais órgaos-alvo do LES. Até 60% dos pacientes adultos com LES apresentam envolvimento renal(1). A nefrite lúpica pode apresentar-se como a única manifestaçao clínica do LES ou, mais comumente, como parte de um acometimento de múltiplos órgaos. A severidade da nefrite varia muito, indo desde lesoes discretas com doença subclínica a formas proliferativas difusas, com potencial de progredir para IRC terminal.

A biópsia renal é necessária para que se faça um diagnóstico preciso da nefrite lúpica, mas a sua realizaçao ainda é motivo de controvérsias. Por ocasiao do diagnóstico, encontram-se entre as indicaçoes de biópsia: estabelecer a classe histológica (com implicaçoes prognósticas e terapêuticas); excluir outras manifestaçoes da doença, como a microangiopatia trombótica; determinar os índices de atividade e cronicidade da lesao; estabelecer a causa de insuficiência renal aguda coexistente, entre outras(2).

Classificaçao da Nefrite Lúpica

A nefrite lúpica é subdividida em seis classes segundo a classificaçao da OMS (criada em 1982 e revisada posteriormente)(3), que é a classificaçao atualmente mais aceita em todo o mundo (ver quadro abaixo), e baseia-se na compreensao atual da patogênese das várias formas da doença. Entretanto, em algumas situaçoes, ao utilizá-la, surgem dificuldades de classificaçao, de modo que recentemente se fez uma nova proposta(4), que também é apresentada a seguir, com o fim de chegar-se a uma melhor categorizaçao dos vários tipos de nefrite lúpica. Esta segunda classificaçao está em fase de avaliaçao clínico-patológica na prática diária.

Classificaçao da O.M.S.
(revisao de 1995)

Nova Proposta:

Revisao da classificaçao de glomerulonefrite em lúpus eritematoso sistêmico, publicada em 2004 (International Society of Nephrology Working Group on the Classi-fication of Lupus Nephritis; Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis)

Tratamento

A abordagem terapêutica ideal nos casos de nefrite lúpica ainda é um desafio, devido à heterogeneidade da doença quando de sua apresentaçao e ao curso imprevisível(2). Embora seja incontestável que as taxas de sobrevida renal e do paciente tenham melhorado muito ao longo das últimas décadas, a nefrite lúpica tem um efeito negativo sobre a sobrevida do paciente com uma sobrevida global em 10 anos de 88 e 94% para os pacientes com e sem envolvimento renal, respectivamente. Os resultados obtidos com os regimes imunossupressores atualmente disponíveis ainda sao insatisfatórios, visto que: (1) a taxa de remissao renal após o tratamento de primeira escolha tem sido na melhor das hipóteses de 81%; (2) reativaçoes renais ocorrem em um terço dos pacientes com nefrite lúpica, em sua maioria enquanto os pacientes ainda estao imunossuprimidos; (3) cerca de 10 a 20% (5 a 10% em estudos mais recentes) dos pacientes com nefrite lúpica evoluem para IRC terminal 5 a 10 anos após o início da doença; (4) a toxicidade relacionada ao tratamento é considerável. P o r fim, numerosos fatores prognósticos vêm sendo identificados, entre os quais citaríamos: raça nao-branca; condiçao sócio-econômica ruim; hipertensao arterial descontrolada; índices de atividade e cronicidade elevados na biópsia renal (particularmente o índice de cronicidade); déficit de funçao renal quando da apresentaçao da nefrite; má resposta ao tratamento inicial; reativaçoes da doença renal.

No estudo Euro-Lupus, o valor preditivo positivo de uma queda de 75% na proteinúria de 24 horas com 6 meses de tratamento no que se refere à evoluçao renal a longo prazo foi de 90%, sugerindo que a resposta inicial pode ser um indicador da evoluçao a longo prazo(2).

Objetivos Terapêuticos

O tratamento da nefrite lúpica tem por metas resultados imediatos e a longo prazo, como:

(1) remissao da atividade renal, de modo mais rápido possível;
(2) prevençao das reativaçoes renais;
(3) prevençao ou interrupçao da perda crônica da funçao renal;
(4) cumprimento de todos os objetivos listados, com o mínimo de toxicidade.

Além do tratamento imunossupressor, que discutiremos a seguir, sao também importantes as medidas que visam ao controle rigoroso da hipertensao arterial (se presente) com medicamentos anti-hipertensivos variados, especialmente com a utilizaçao dos agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II, tendo em vista seus efeitos antiproteinúricos e renoprotetores. Estes agentes, por outro lado, nao estao recomendados nas situaçoes onde ocorre perda aguda e importante da funçao renal(5). Ainda no contexto de recomendaçoes gerais, deve ser destacado o controle da obesidade e da dislipidemia, a interrupçao do tabagismo e a restriçao ao uso de drogas potencialmente nefrotóxicas como antiinflamatórios naoesteróides(6).

Esquemas de Tratamento

É preciso ter em mente que a doença é incomum e estudos multicêntricos e de longa duraçao sao necessários para que se possa chegar a alguma conclusao no que tange à melhor terapêutica. Além disso, mais recentemente, tem ficado claro que o tratamento da nefrite lúpica consiste de uma fase de induçao e de uma de manutençao e que essas fases precisam ser analisadas em separado no que se refere à droga mais adequada para cada uma.

Deve-se ainda ressaltar que a maior parte dos estudos terapêuticos iniciais em LES concentraram-se nas formas proliferativas mais graves, particularmente na classe IV; nos últimos tempos, tem-se dado mais atençao também às classes III e V; para as demais classes, encontram- se comentários isolados na literatura, mas nao estudos controlados.

Nefrite Lúpica classes I e II da OMS

Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico cuja biópsia renal é compatível com a classe I da OMS, e aqueles com classe II que apresentam somente lesoes mesangiais puras, têm bom prognóstico renal. De um modo geral, nao necessitam de terapêutica específica para o acometimento renal, mas as manifestaçoes extra-renais da doença devem ser tratadas(3). Entretanto, essa posiçao nao é unânime e alguns defendem o uso de imunossupressao na classe II no sentido de coibir a progressao para formas mais severas.

A transformaçao de lesoes mesangiais para outra classe histológica geralmente se manifesta pelo aumento da proteinúria e atividade do sedimento urinário. Nestes casos, a re-biópsia pode ajudar a definir o tratamento mais apropriado.

Nefrite Lúpica classe III da OMS

A nefrite lúpica classe III é caracterizada pela presença de proliferaçao endo e/ou extracapilar em menos de 50% dos glomérulos e está comumente associada a depósitos subendoteliais. Lesoes histológicas crônicas poderao estar presentes ou nao. Vale a pena ressaltar que, devido ao número de glomérulos obtidos em biópsias renais, que via de regra é pequeno, é difícil determinar-se com exatidao o grau de envolvimento renal(4). Talvez em grande parte por conta disso se observe variabilidade no quadro clínico dos pacientes com a classe III, desde hematúria ou proteinúria assintomáticas até síndrome nefrótica e disfunçao renal(7).

Em relaçao ao tratamento devem ser consideradas duas fases na classe III:

Glomerulonefrite focal leve caracterizada pelo acometimento em menos de 25% dos glomérulos (ausência de necrose) e funçao renal normal. Nesses casos, após a avaliaçao clínica e laboratorial, o tratamento com corticóide poderá ser realizado apenas para as manifestaçoes extra-renais (8). Nessa situaçao, também alguns preferem fazer uma imunossupressao mais branda para coibir a progressao para formas mais severas.

Glomerulonefrite focal severa onde 40 a 50% dos glomérulos sao afetados, especialmente com presença de crescentes ou necrose. Geralmente esses pacientes apresentam importante atividade clínica e laboratorial e o tratamento será similar ao proposto para a classe IV(9).

Nefrite lúpica classe IV da OMS

Ainda que vários RCTs tenham sido realizados envolvendo pacientes com a classe IV, a qualidade dos mesmos é bastante variável e eles foram desenvolvidos ao longo das três últimas décadas, apresentando uma série de problemas metodológicos. Além disso, as populaçoes sao muitas vezes diferentes, ressaltando-se a questao da raça (em alguns, há um percentual elevado de indivíduos negros, o que se associa a uma pior sobrevida renal na classe IV) e mesmo um certo número de pacientes de outras classes é observado em alguns estudos, sem considerar a heterogeneidade da doença em si, severidade do déficit de funçao renal e tempo de seguimento variáveis.

A seguir, relembraremos alguns dos estudos mais importantes nessa área.

No estudo clínico do NIH com nefrite lúpica severa que utilizou ciclofosfamida endovenosa, Austin et al.(10) constataram que apenas os pacientes que receberam ciclofosfamida endovenosa (CFF EV) em altas doses por período prolongado (e nao os que receberam ciclofosfamida oral, azatioprina oral ou a combinaçao de ambas) tinham uma menor probabilidade de evoluir para IRC terminal comparados com os pacientes que receberam apenas corticóide oral. O regime utilizado era de CFF EV (0,75 a 1,0g/m2), por período prolongado, prescrito mensalmente por 6 meses e depois trimestralmente até um ano após a remissao.

Análise posterior deste mesmo estudo mostrou que os regimes que incluíam ciclofosfamida (endovenosa ou oral) apresentavam resultados melhores que os que continham apenas corticóide a longo prazo. Boumpas et al.(11), em outro estudo, mostraram que os pacientes que tinham nefrite lúpica severa e receberam ciclofosfamida endovenosa por período prolongado (30 meses) e nao os que receberam um tratamento curto (6 meses) tiveram uma probabilidade menor de dobrar a creatinina sérica comparados com os que receberam pulsos de metilprednisolona endovenosa; o tratamento curto (sem manutençao com drogas citotóxicas) também se associou a mais recidivas que o prolongado. Estudo mais recente do NIH utilizou a combinaçao de pulsos de metilprednisolona e de CFF EV, alcançando uma maior taxa de remissao renal do que os pulsos de metilprednisolona EV isoladamente.

No Euro-Lupus Nephritis Trial, os pacientes (84% brancos) com nefrite lúpica proliferativa foram alocados de forma aleatória para regimes de dose alta de CFF EV (= 46; seis pulsos a intervalos mensais e dois pulsos trimestrais com doses ajustadas de acordo com a leucometria) ou de dose baixa de CFF EV (n=44; um total de seis pulsos de 500mg administrados a intervalos quinzenais), cada um dos quais seguido por tratamento com Azatioprina (AZA). Nao se observou diferença entre os grupos no que se refere a falhas de tratamento ou probabilidade de perda de funçao renal (num seguimento de 73 meses). Os dados deste estudo sugerem que CFF EV seguida por AZA num esquema de tratamento considerado curto e de dose baixa é capaz de alcançar bons resultados a longo prazo, questionando- se entretanto se a manutençao deve ser feita com AZA, já que a taxa de reativaçoes renais foi alta (35% com 5 anos).

O uso seqüencial das drogas citotóxicas no tratamento da nefrite lúpica severa tem sido visto como um avanço na conduçao da doença. Mais recentemente, tem-se proposto uma induçao curta e vigorosa (poucos meses) e manutençao da remissao com administraçao prolongada (anos) da mesma droga citotóxica utilizada com menor freqüência (ex.: pulsos a intervalos trimestrais de CFF) ou outro imunossupressor considerado mais seguro (ex.: AZA), com o objetivo de diminuir a toxicidade sem comprometer a eficácia(2).

Em sendo assim, alguns propoem iniciar o tratamento de nefrite lúpica (classes III ou IV) com um curso curto de CFF EV (3 a 6 meses) associado a corticóide, passando entao para a fase de manutençao com AZA ou MMF. É preciso ressaltar que nao se constatou até o momento uma clara vantagem do MMF sobre a AZA quando usados na fase de manutençao; mas, elas mostraram-se mais eficazes e seguras que CFF EV a longo prazo(12).

Chan et al. relataram que MMF foi tao efetivo em induzir remissao aos 12 meses quanto 6 meses de CFF VO seguida por AZA, em estudo envolvendo pacientes asiáticos com classe IV(13).

Apesar de numerosos estudos envolvendo pacientes com a classe IV terem sido realizados, os autores que publicaram metanálises de RCTs referentes a esta classe ainda sao cautelosos ao tirar conclusoes, pois há muitas diferenças entre os grupos estudados, por mais que se proceda a uma seleçao dos mesmos. De qualquer forma, seguem de forma esquemática algumas recomendaçoes que dizem respeito à conduta terapêutica neste grupo:

Recomendaçao 1

As formas proliferativas da nefrite lúpica, nao apenas a classe IV (classes III, IV, antigas Vc e Vd) sao as mais graves e usualmente requerem tratamento agressivo para induzir remissao e prevenir morbidade renal significante e mortalidade(3).

Recomendaçao 2

Comentários – Rec.1 e 2: Devido ao evidente aumento de risco de infertilidade com esta droga, considera-se razoável que uma dose cumulativa efetiva mínima de ciclofosfamida seja usada para esse fim(3).

Recomendaçao 3

Comentários – Rec.3: Isso é o que se pôde apurar com base nos estudos realizados até o momento, mas que ainda precisam ser ampliados(12).

Recomendaçao 4

Comentários – Rec.4: Nao há evidências de benéficios com o uso de plasmaferese neste grupo de pacientes( 3 ).

Por fim, a nefrite lúpica classe IV tem o pior prognóstico entre as nefrites lúpicas se nao for tratada, embora a sobrevida renal em 5 anos tenha melhorado significantemente durante os últimos 30 anos. Atualmente a maior parte dos pacientes tratados alcança remissao renal completa ou parcial com 12 meses e tem funçao renal estável com 10 anos de evoluçao(3).

Nefrite lúpica classe V da OMS

Recomendaçao 1(14,15,16)

Comentários – Rec. 1: Remissoes espontâneas parciais ou completas podem ocorrer e a funçao renal freqüentemente permanece normal por 5 ou mais anos.

Recomendaçao 2(17,18)

Comentários – Rec. 2: O número de pulsos mensais pode ser reduzido, de acordo com a evoluçao clínico-laboratorial.

Recomendaçao 3(17)

Comentários – Rec. 3: A ciclosporina pode ser associada a baixas doses de corticosteróides (5 a 10 mg/dia), e mantida por 6 a 12 meses. O número de recidivas com ciclosporina é maior, quando comparada à ciclofosfamida.

Recomendaçao 4(19)

Nefrite Lúpica classe VI da OMS

Na constataçao da perda crônica evolutiva da funçao renal, havendo na biópsia renal, presença de fibrose túbulo-intersticial e/ou esclerose glomerular avançada, nao estará indicada terapia imunossupressora com corticosteróides ou citostáticos (minimizando assim a toxicidade induzida pelas drogas), exceto para o tratamento de manifestaçoes extra-renais do LES. Nesta situaçao, será fundamental o controle estrito da pressao arterial sistêmica, assim como das alteraçoes metabólicas da insuficiência renal crônica.

Consideraçoes Gerais

Por fim, diante de IRC terminal, os pacientes com LES saem-se bem em diálise, mas há evidências de que a morbidade é mais elevada naqueles que apresentam também a síndrome do anticorpo antifosfolípide, sobretudo devido a eventos trombóticos. O transplante renal é tao bem sucedido em pacientes com nefrite lúpica quanto na populaçao geral e a recorrência da nefrite lúpica é considerada pouco freqüente, embora esta afirmativa tenha sido contestada por estudo recente.

A conduçao do tratamento da nefrite lúpica é muito individual e exige bastante experiência, os casos sao por demais heterogêneos e alguns pontos devem ser lembrados no que se refere à resposta a tratamento :

(1) nao há consenso em relaçao ao que seria remissao, considerando-se como uma das melhores “definiçoes” proteinúria de 24 horas inferior a 0,5g e número de eritrócitos inferior a 10 por campo na ausência de déficit de funçao renal;

(2) alguns pacientes (cerca de 20%) nunca alcançarao remissao renal, utilizando-se os esquemas atualmente disponíveis;

(3) a sobrevida do paciente e a prevençao do desenvolvimento de déficit crônico de funçao renal com um mínimo de toxicidade e qualidade de vida adequada sao o resultado do que ocorre nas fases de remissao e de manutençao;

(4) ainda há muita discussao no que se refere às drogas mais indicadas para induçao e manutençao(2).

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Glomerulopatias secundárias

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