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Alterações Metabólicas
O perfil lipídico completo deve ser avaliado periodica-mente em portadores de DRC.
Nível de evidência I
Grau de recomendaçao A
Pacientes portadores de Doença Renal Crônica apresentam um perfil lipídico tipicamente trombogênico, com elevaçoes dos níveis de triglicérides e reduçoes do HDL-colesterol. As alteraçoes do metabolismo lipídico na DRC podem ser observadas em fases iniciais do declínio da funçao renal (TFG < 60ml/min). O tipo e a severidade da dislipidemia nesta populaçao depende da doença de base e a ocorrência de doença coronariana frequentemente se dá com níveis normais de LDL-colesterol. Alteraçoes preponderantes do perfil lipídico na DRC sao concentraçoes plasmáticas elevadas de triglicérides e níveis reduzidos de HDL-colesterol , em especial nas suas formas maiores (HDL2). Os níveis de VLDL e IDL-colesterol, mas nao necessariamente de LDL-colesterol, estao elevados e se acompanham por concomitante elevaçao das concentraçoes da apolipoproteína C-III e apolipoproteína E nestas fraçoes lipoproteicas (1-3). A composiçao do LDL é anormal, apresentando aumento no seu conteúdo de triglicérides.Similarmente, ocorre um acúmulo dos remanescentes de lipoproteínas (RLP) no plasma dos pacientes com DRC. Partículas altamente aterogênicas, os RLP sao produtos da degradaçao parcial do VLDL-colesterol pela lipase lipoproteica e, em menor extensao, pela lipase hepática, enzimas que apresentam disfunçao em pacientes com DRC. Os remanescentes de quilomicrons e de VLDL, incluindo o IDL-colesterol, resultantes desta disfunçao enzimática, sao ricas em colesterol e depletadas em triglicérides, realçando sua característica aterogênica. A dosagem do VLDL-colesterol plasmático, embora nao muito acurada, é o marcador mais disponível e de menor custo para a avaliaçao dos RLP (4-5). Outras alteraçoes do perfil lipídico têm sido estudadas em pacientes com DRC. Vários estudos demonstraram uma associaçao positiva entre Lp(a) e doença cardiovascular nesta populaçao (6-8), embora este dado nao seja uniforme na literatura (9).
Pacientes portadores de DRC devem ser considerados como de alto risco para doença cardiovascular, ou seja, apresentam risco equivalente a indivíduos com Insuficiência Coronariana conhecida.
Nível de Evidência: I
Grau de Recomendaçao: A
A relaçao entre dislipidemia e doença cardiovascular na populaçao geral está bem estabelecida, sendo independente do sexo, idade, história de tabagismo e presença de hipertensao arterial ou diabetes mellitus (10-13). As recomendaçoes do “Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults “(III NCEP) determinam a estratificaçao do risco individual a fim de estabelecer objetivos relacionados aos valores ideais da cada fraçao lipoproteica. Indivíduos com Insuficiência Coronariana conhecida apresentam um risco estimado de evento coronariano acima de 20% em 10 anos, sendo classificados como de maior risco, com objetivos mais rígidos quanto ao controle da dislipidemia. Indivíduos que apresentam risco estimado comparável, mesmo nao sendo portadores de Insuficiência Coronariana, devem ser conduzidos de forma semelhante (10). Existem evidências suficientes de uma alta morbi-mortalidade cardiovascular em indivíduos com DRC (14), o que permite estimar um risco de evento coronariano acima de 20% em 10 anos, merecendo, portanto, classificaçao como de alto risco.
Na ausência de dados específicos obtidos em estudos de populaçoes de portadores de DRC, é razoável seguir as determinaçoes do III NCEP para estabelecer metas e estratégias terapêuticas de correçao das anormalidades lipídicas encontradas nos pacientes com DRC.
Nível de evidência III
Grau de recomendaçao B
Nao existem estudos controlados randomizados com larga amostra populacional que comprovem reduçao na incidência da doença cardiovascular com o tratamento da dislipidemia em pacientes com DRC. O papel da desnutriçao e inflamaçao modulando o metabolismo lipídico, em particular nos pacientes com DRC, dificulta traçar um paralelo entre o impacto do tratamento da dislipidemia e a reduçao da morbi-mortalidade cardiovascular (15-20). De fato, resultado da desnutriçao e da reaçao inflamatória sistêmica, níveis reduzidos de colesterol observados nos pacientes com DRC se associam com maior mortalidade cardiovascular (21). Níveis reduzidos de colesterol estao associados a marcadores inflamatórios, como PCR, IL-6 e TNF (22).
O III NCEP (23) determina que indivíduos com níveis de triglicérides maiores ou iguais a 500mg/dl devem ser tratados visando inicialmente à correçao deste distúrbio, em razao do risco de pancreatite, além da maior predisposiçao para eventos coronarianos. Indivíduos com hipertrigliceridemia devem ser tratados com modificaçoes do estilo de vida (24,25)(dieta, abstinência alcoólica, tratamento de hiperglicemia, atividade física) e caso nao haja reduçao dos níveis até abaixo de 150mg/dl, a utilizaçao de drogas hipolipemiantes se faz necessária.
Os principais agentes redutores de triglicérides sao os fibratos e o ácido nicotínico, capazes de obter reduçoes em torno de 20 a 40% em relaçao aos valores iniciais. O alto índice de efeitos colaterais com o ácido nicotínico faz com que o fibrato seja a medicaçao eleita inicialmente. Na DRC, a metabolizaçao/eliminaçao dos fibratos estao retardados havendo maior risco de miopatia, o que é um limitante na sua utilizaçao. Dentro desta classe, o Genfibrozil está relacionado a menor ocorrência de lesao muscular podendo ser alternativa na DRC. Independentemente do agente utilizado, a monitorizaçao criteriosa de enzimas musculares (CPK) se faz imperiosa, em especial quando da associaçao entre fibratos e estatinas nesta populaçao.
Em concordância com o III NCEP, a adequaçao dos valores de LDL-colesterol é alvo primário da terapêutica naqueles nos quais os valores de triglicérides nao estao elevados de maneira aberrante. Uma vez considerado portadores de DRC como equivalente isquêmico, ou seja, risco de evento coronariano acima de 20% em 10 anos, o LDL-colesterol alvo deve ser de 100mg/dl ou menos.
Diversos estudos na populaçao geral demonstram o benefício do tratamento com estatinas na reduçao da morbi-mortalidade cardiovascular (23). Apenas quatro estudos controlados randomizados analisaram o efeito do tratamento com estatinas em pacientes com DRC (26-29). O III NCEP recomenda o uso de estatinas para indivíduos com LDL maior ou igual a 130mg/dl ou que nao tenham obtido o LDL alvo < que 100mg/dl com modificaçoes de hábitos após três meses de intervençao. Nestas circunstâncias, o risco de miopatia também é potencializado (30).
Dados de populaçao geral demonstram um provável efeito benéfico das estatinas, independente da reduçao dos níveis lipídicos (31,32), relacionado a uma provável açao pleiotrópica (33). Este efeito deve ser extrapolado para populaçao de pacientes portadores de DRC.
Nao existem evidências de relaçao entre níveis aumentados de triglicérides e morbi-mortalidade cardiovascular em portadores de DRC, no entanto, evidências extrapoladas da populaçao geral permitem assumir esta provável associaçao (34,35). Pacientes com DRC e hipertrigliceridemia que apresentam LDL dentro do nível ideal, devem ser conduzidos no sentido de obter valores de colesterol nao HDL (ou seja, VLDL + LDL) abaixo de 130mg/dl. As estatinas proporcionam reduçao dos níveis de triglicérides da ordem de 7 a 20% e provavelmente deve ser a escolha inicial, considerando o risco potencial do uso de fibratos, embora nao haja dados suficientes para definir a conduta ideal. O efeito das medicaçoes sobre o HDL é discreto e nao há indicaçoes até o momento, para tratamento visando correçao dos níveis de HDL.
O tratamento das alteraçoes lipídicas, principalmente através do uso de estatinas, em indivíduos com DRC pode retardar a evoluçao da doença renal.
Nível de evidência II
Grau de recomendaçao B
Poucos estudos avaliaram o papel do tratamento hipolipemiante em relaçao à progressao da doença renal crônica, na maioria das vezes analisando pequeno número de indivíduos e por curto período de tempo. Na sua maioria, os estudos analisaram o impacto do tratamento das estatinas sobre a progressao da DRC e sobre a proteinúria. Os resultados sao conflitantes embora tendam a demonstrar ao menos um impacto na reduçao da proteinúria destes pacientes (36-38). Estes resultados, no entanto, nao sao uniformes (39-41). Uma recente meta-análise, incluindo 498 pacientes com alteraçao no ritmo de filtraçao glomerular ou com proteinúria (52% diabéticos), mostrou uma reduçao leve no ritmo de queda da funçao renal(42) com uso das estatinas. Recentemente, estudo randomizado placebo-controlado enfatiza benefício do uso de pravastatina no retardo da queda da TFG. Este retardo na queda da TFG parece preponderar nos pacientes com DRC e proteinúria (43).
Em pacientes renais crônicos a administraçao de insulina e hipoglicemiante oral deverá ser feita com cautela devido ao risco de hipoglicemia.
Nível de evidência II
Grau de recomendaçao A
A DRC está associada a um estado de resistência à insulina. Em fases avançadas de disfunçao renal há reduçao da degradaçao da insulina. A uremia induz a uma série de alteraçoes no metabolismo da glicose. Existe inicialmente uma tendência a hiperglicemia ou normoglicemia mantida às custas de níveis aumentados de insulina (44,45).
Diversos fatores levam a um estado de insensibilidade tissular à insulina, dentre eles o aumento da gliconeogênese hepática, a reduçao da captaçao de glicose pelas células musculares esqueléticas e a deficiência da síntese intracelular de glicogênio. A medida que a disfunçao renal progride, ocorre reduçao da degradaçao da insulina, causada pela perda de massa renal, conjugada à reduçao do metabolismo hepático de insulina induzido por toxinas urêmicas. Em fases avançadas de disfunçao renal pode haver uma reduçao na síntese pancreática de insulina, impedindo o aumento que seria esperado em resposta ao estado de resistência tissular (46,47).
Diversos fatores estao associados com o estado de resistência à insulina induzido pela disfunçao renal. Dois estudos controlados demonstraram que o uso de calcitriol endovenoso tende a melhorar a sensibilidade á insulina, independentemente dos níveis de PTH (48,49). O próprio PTH e outras possíveis toxinas têm sido associados às alteraçoes no metabolismo de carboidratos induzidas pela uremia (50). A diálise também tem efeito benéfico, com melhora da sensibilidade à insulina (47), que também é obtida com um programa de exercício aeróbicos (51).
A maioria dos indivíduos nao diabéticos nao desenvolve hiperglicemia, a nao ser que haja predisposiçao á doença (44). No entanto, a hiperinsulinemia contribui para a elevaçao dos níveis de triglicérides e para alteraçoes na fibrinólise (52). Em fases avançadas de DRC, com a reduçao da depuraçao de insulina, haverá menor necessidade de insulina ou hipoglicemiantes (53) e maior risco na ocorrência de hipoglicemia (54).
Nao existem estudos clínicos controlados randomizados avaliando desfecho das alteraçoes no metabolismo dos carboidratos em portadores de DRC ou norteando condutas no sentido de reduzir conseqüências destas alteraçoes. É possível que o estado de resistência à insulina tenha algum efeito sobre sua alta morbi-mortalidade cardiovascular.
Em portadores de DRC, os níveis de ácido úrico devem ser tratados sempre que apresentarem uma manifestaçao clínica.
Nível de evidência III
Grau de recomendaçao B
A deposiçao de cristais de ácido úrico no interstício medular leva a uma resposta inflamatória secundária, favorecendo a fibrose intersticial (55). Níveis elevados de ácido úrico tem sido associados a uma série de alteraçoes metabólicas e a elevada morbi-mortalidade cardiovascular, no entanto, uma relaçao causal nao foi estabelecida (56,57,58). Uma relaçao independente entre os níveis de ácido úrico e aumento da mortalidade cardiovascular foi encontrado. É possível, no entanto que a hiperuricemia seja apenas um marcador de outros fatores de risco, como hipertensao arterial, diabetes e dislipidemia (59,60). Nao existem estudos analisando um possível papel da hiperuricemia como fator de risco cardiovascular na DRC.
Uma desordem autossômica dominante composta por gota e/ou hiperuricemia e disfunçao renal foi descrita (61) porém a hiperuricemia parece mais consequência que causa da disfunçao renal.
O acompanhamento de indivíduos com hiperuricemia assintomáticos ou mesmo com gota demonstrou tendência ao desenvolvimento de disfunçao renal crônica (62). De forma semelhante, a correçao da hiperuricemia com o uso de Allopurinol nao parece ter benefício no sentido de retardar a progressao para DRC terminal (63). Portanto, nao há indicaçao de seu uso com este objetivo.
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