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Doença Renal Crônica: Mecanismos da Progressão e Abordagem Terapêutica

Sérgio Gardano Elias Bucharles, Roberto Pecoits-Filho

Chronic Kidney Disease: Mechanisms of Progression and Therapeutic Approach

 

Resumo:

A ocorrência de doença renal crônica e o subsequente prejuízo progressivo de funçao renal sugere que a perda de um número critico de nefrons seja o gatilho que promove um círculo vicioso, determinando adicional perda de massa renal. Existe ampla variabilidade individual no risco dessa progressiva perda de funçao renal, mesmo entre pacientes com mesma doença de base e mesmo estágio de desenvolvimento da DRC, refletindo uma natureza complexa e multifatorial nos mecanismos biológicos envolvidos na progressao da doença. Nosso objetivo é revisar os fatores de risco associados com progressiva perda de funçao renal na presença de doença renal crônica instalada e os aspectos de intervençao que podem modificar a evoluçao natural da doença.

Descritores: doença renal crônica, progressao, mecanismos, diabetes, hipertensao, renina-angiotensina-aldosterona.

Abstract:

The occurrence of chmnic kidney disease and subsequent progressive damage to renal function suggests that the íoss ofcriticai number ofnephrons triggers a vicious cycle resulting in additional loss of renal mass. There is amole individual variability ofrisk in the progressive loss of renal function, even among patients with the same primary disease and same stage of CKD development, reflecting the complex and multifactarial nature of the biological mechanisms involved in disease progression. Our objective was to review risk factors associated to the progressive loss of renal function in the presence ofchronic kidney disease and the aspects ofintervention that could modify the natural evolution ofthis disease.

Descriptors: chronic kidney disease, progression, mechanisms, diabetes, hypertension, renin-angiotensln-aldosterone.

 

INTRODUÇAO

A doença renal crônica (DRC) tem sido descrita até recentemente como uma patologia de caráter progressivo, que inexoravelmente evoluiria em direçao à doença renal em estágio final, restando como alternativa terapêutica a terapia substitutiva de funçao renal – diálise e transplante renal1 . Entretanto, um corpo consistente de estudos que identificaram os fatores de risco definiu os insultos iniciais, analisou os mecanismos de progressao e definiu uma mudança importante no entendimento da DRC, além de induzir a realizaçao de uma série de estudos de intervençao com o objetivo de alterar o curso da progressao da doença. Felizmente, muitas destas estratégias terapêuticas se mostraram eficazes e seguras em grandes estudos de várias fases e geraram um impacto positivo e prático no retardo (e até no bloqueio) na progressao de DRC. Desta forma, as diretrizes clínicas do manejo da DRC atualmente incluem recomendaçoes de estratégias renoprotetoras baseadas em evidência clínica sólida. Em conjunto com a identificaçao dos grupos populacionais sob alto risco, e a simplificaçao do processo de avaliaçao e estratificaçao da DRC, estas medidas alteram de forma significativa as perspectivas de manejo da DRC, alterando o paradigma de uma doença de difícil controle em relaçao a sua progressao.

Múltiplos estudos têm apontado para a natureza multifatorial e de inter-relaçao entre diversos mecanismos que podem contribuir para progressao de DRC, incluindo respostas hemodinâmicas glomerulares à perda de nefrons, proteinúria e respostas próinflamatórias e fibróticas. De fato, em pacientes submetidos à nefrectomia unilateral, habitualmente observa-se bom prognóstico do tecido renal remanescente em longo prazo, sugerindo que um único fator patogênico pode ser insuficiente para iniciar (e perpetuar) o processo de progressiva perda de funçao renal 2 . Desta forma, somente um modelo de interaçao entre diversas variáveis (hemodinâmicas, inflamatórias e fibróticas) pode caracterizar evoluçao da DRC3.

O objetivo desta revisao é de analisar a informaçao disponível sobre fatores de risco para a DRC, mecanismos envolvidos na nefropatia diabética e nao diabética, bem como descrever as alternativas terapêuticas que podem ser utilizadas para prevenir ou retardar a progressiva perda de funçao renal.

Fatores de risco para a DRC e sua progressao

Do ponto de vista epidemiológico, vários fatores têm sido identificados como marcadores de risco para uma progressiva perda de funçao renal em nefropatias4. Esta observaçao é válida tanto para nefropatia diabética como para as várias outras nefropatias potencialmente progressivas. Pode-se notar que estes marcadores de risco sao potencialmente modifícáveis, e diversas estratégias podem ser aplicadas para a reduçao do risco. Apesar disso, ainda sao poucos os estudos de intervençao com poder de geraçao de evidência aplicados a estas intervençoes, com exceçao dos grandes estudos que analisaram o impacto do bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).

Infelizmente, intervençoes em fatores de risco intimamente relacionados aos hábitos de vida (dieta, atividade física) sao ainda desafios com resultados variáveis (pela dificuldade de aderência e conduçao dos estudos controlados) realizados em outras áreas como a cardiologia e a endocrinologia. Além disso, os marcadores de risco atualmente identificados nao sao capazes de explicar na totalidade as respostas de progressao da DRC. Por isso, novos marcadores de risco com a identificaçao de mecanismos alternativos de progressao e novas perspectivas de intervençoes devem aparecer nos anos futuros.

Mecanismos envolvidos na progressao da nefropatia diabética

Graças ao interesse intenso pelo diabetes devido ao crescimento da populaçao tanto incidente como prevalente, bem como o impacto da nefropatia na morbimortalidade deste grupo de pacientes, há uma vasta investigaçao dos mecanismos envolvidos nesta nefropatia. Nas fases iniciais do desenvolvimento da nefropatia diabética, especialmente no diabetes tipo I, a hipertrofia renal está associada com declínio inicial mais rápido na TFG e o desenvolvimento de microalbuminúria. De fato, um estado de hiperfiltraçao (TFG > 125mL/min/1.73m2) e o controle glicêmico inadequado também estao associados com o aparecimento de microalbuminúria em diabéticos do tipo 1 6 .

Em pacientes com diabetes tipo II, a reduçao na TFG está freqüentemente associada a complicaçoes micro e macrovasculares, incluindo o desenvolvimento de microalbuminúria5 como sinal de nefropatia incipiente7. O estudo RENAAL 8 ajudou a determinar importantes preditores de progressao de DRC, como relaçao albumina/creatinina urinaria, albumina sérica, além de concentraçoes de hemoglobina e creatinina, permitindo a elaboraçao de um escore de risco para progressao de doença em pacientes portadores de diabetes tipo II.

As alteraçoes morfológicas de progressao de DRC mais freqüentemente vistas em diabéticos tipo I com controle inadequado da doença sao aumento no volume glomerular e em matriz mesangial, além de desorganizaçao nos processos pedicelares ‘. Espessamento de membrana basal e volume alto da matriz mesangial foram posteriormente associados a desenvolvimento de hipertensao arterial e proteinúria. Estas alteraçoes morfológicas descritas nao progrediram entre os pacientes com adequado controle metabólico e de hipertensao arterial.

O tabagismo tem sido relacionado como fator de risco para gênese de DRC e progressao de doença em direçao à nefropatia em fase final de evoluçao em nefropatias crônicas nao diabéticas, e os efeitos do tabagismo entre pacientes portadores de diabetes tipos I e II também já se encontram bem caracterizados 1 0 1 2 . Num estudo transversal, o risco ajustado de queda na TFG foi aproximadamente duas vezes maior entre os tabagistas comparado ao do grupo nao fumante. Em outro estudo (prospectivo), em que homens diabéticos de tipo I e tipo II foram seguidos por uma média de sete anos, a TFG média manteve-se estabilizada no grupo de nao fumantes e se reduziu entre os fumantes, mesmo após ajustes para controle de pressao arterial e glicêmico, uso de inibidores da ECA e presença de proteinúria.

Ao lado dos fatores de risco tradicionais, dois fatores de risco nao tradicionais para progressao de nefropatia diabética também já foram estudados 1 3 1 S. Primeiramente, níveis plasmáticos de adiponectina, proteína expressa nos adipócitos e que participa de passos metabólicos regulatórios na homeostase energética e na sensibilidade à açao da insulina, foram encontrados elevados ente pacientes portadores de diabetes mellitus de tipo I com nefropatia instalada. Mecanismos que justifiquem essa elevaçao ou seu papel na progressao da doença ainda nao sao bem claros. Da mesma forma, fatores genéticos de risco sao também associados a um incremento na suscetibilidade à nefropatia diabética, como variaçoes no gene PRKCB1, que codifica a proteína quinase C-P, que está associada com declínio na TFG em diabéticos de tipo II.

Mecanismos envolvidos na progressao das nefropatias nao diabéticas

O papel da hipertensao arterial na progressao de DRC nao diabética já foi extensamente revisado 16″18. Além de apresentarem risco maior de progressiva perda de funçao renal, os pacientes hipertensos também apresentaram risco mais elevado de morte por todas as causas e desenvolvimento de doença renal terminal, especialmente entre aqueles com hipertensao arterial predominantemente sistólica. Especialmente na associaçao com proteinúria, a hipertensao é de forma consistente associada a um maior risco de progressao da DRC.

Macroalbuminúria é um preditor de perda progressiva de funçao renal e pode ser um melhor marcador de progressao de DRC do que níveis séricos de creatinina ou presença de hematúria microscópica 19. Análise “post hoc” em um estudo de progressao de DRC entre pacientes de raça negra e hipertensos20 confirma a importância da proteinúria como preditor de progressiva perda de funçao renal, fato verificado mesmo entre pacientes com graus menores de tal anormalidade. No mesmo estudo, níveis altos de fosfato também foram determinantes na progressao de DRC.

Inflamaçao sistêmica é um fator de risco nao tradicional para doença cardiovascular e os marcadores inflamatórios estao associados à progressao de DRC, em que elevados níveis de proteína C reativa e de Receptor solúvel de TNF-a foram independentemente associados com progressao mais acelerada de DRC 21. Níveis elevados de apolipoproteína A – IV também foram identificados como preditores independentes de progressao de DRC. Nessas situaçoes, o tratamento com Pravastatina pode atenuar a curso da doença2 2 .0 papel da disfunçao vascular na progressao de DRC é também sugerido, em funçao da associaçao entre elevados índices de resistividade vascular aferidos por ecodoppler de artérias parenquimatosas renais, a presença de arteriosclerose em biópsias renais e progressao de doença 23

Progressao em situaçoes de reduçao de massa renal sem doença subjacente

Diversos estudos têm examinado diferentes aspectos relacionados à progressao de doença renal em rins únicos 2 4 , 2 5 . Dentre esses estudos, as variáveis mais comumente associadas à progressao DRC sao presença de proteinúria, reduzidas TFG na apresentaçao e elevados índices de massa corporal. Estes dados levantam potencial preocupaçao com pacientes portadores de agenesia renal e nefrectomizados, incluindo a populaçao de doadores de rim. Este grupo de pacientes merece atençao especial tanto no controle dos fatores de risco conhecidos, como na investigaçao adicional de mecanismos alternativos ainda nao conhecidos de progressao da DRC.

Retardando a Progressao da DRC: intervençoes medicamentosas

Além do controle nao farmacológico dos fatores de risco descritos previamente para progressao de DRC, medidas farmacológicas sao adotadas com evidência de benefício na reduçao do risco de progressao. Este benefício é mais marcante na área de inibiçao do SRAA, na qual se concentram os grandes estudos randomizados e prospectivos. Em conseqüência da evidência gerada, atualmente esta estratégia renoprotetora é amplamente utilizada na prática clínica. Porém, a despeito do que se tornou amplamente aceito na comunidade médica de que o bloqueio do SRAA teria benefícios renoprotetores, além de seus efeitos antihipertensivos, uma surpreendente meta-análise concluiu que o beneficio é conferido apenas por mecanismo dependente de reduçao na pressao arterial, especialmente em pacientes diabéticos26.

Da mesma forma, outro estudo de coorte e casocontrole com mais de 6.000 pacientes27 demonstrou que o risco ajustado para desenvolvimento de DRC terminal com uso de inibidor da ECA era 20% menor quando comparado a outras drogas, nos três primeiros anos de observaçao, porém o benefício nao se manteve consistente até o final do estudo e, de fato, o risco de DRC dobrou entre os usuários de Inibidores da ECA em relaçao à utilizaçao de outras drogas, ao final do estudo. Os estudos citados têm sido muito criticados pelos potenciais vieses envolvidos e, até que os pontos sejam esclarecidos, nao devem gerar um impacto na conduta clínica de utilizaçao desta importante ferramenta terapêutica renoprotetora.

Intervençoes em Pacientes com Nefropatia Diabética

Entre pacientes portadores de diabetes mellitus, uma análise “post hoc” do estudo RENAAL confirmou que o grau de albuminúria no início do estudo foi um importante preditor de progressao em direçao à DRC estágio V e que a reduçao da albuminúria com losartan diminuiria o risco de progressao em diferentes grupos étnicos 2S. A importância de se levar em consideraçao os níveis de pressao arterial na tentativa de dissociar os benefícios do uso de Inibidores da ECA e Bloqueadores da Ang II, além do controle da pressao arterial, é sugerida por análise “post hoc” de estudo envolvendo uso de irbesartan , em que o possível efeito renoprotetor da droga foi evidenciado em qualquer nível de pressao arterial atingida.

Outras abordagens objetivando reduçao de proteinúria de retardo na progressao de DRC incluem um tratamento combinado de Inibidores da ECA e Bloqueadores de Ang II, combinaçao que, em um recente estudo, nao foi mais eficiente na reduçao da proteinúria do que qualquer um dos agentes isoladamente30 . Terapias combinadas com bloqueadores de receptor de Ang II e bloqueadores de cálcio foram mais eficientes em reduzir proteinúria do que as drogas isoladamente31 . Da mesma forma, doses elevadas de irbesartan reduziram proteinúria em relaçao a doses habituais da droga3 2 .0 que ainda resta ser definido é se a reduçao mais intensa da proteinúria vai, de forma consistente, se correlacionar em benefícios em longo prazo na progressao DRC associada ao diabetes mellitus33. Até que esses estudos de longo prazo estejam disponíveis, o uso em combinaçao de Inibidores da ECA e Bloqueadores de Receptor de Ang II parece ser uma abordagem razoável em pacientes com proteinúria persistente e que estejam utilizando dose máxima de qualquer desses agentes isoladamente.

Alguns estudos têm explorado a utilizaçao de antagonistas de aldosterona combinados com Inibidores da ECA ou Bloqueadores de Receptores de Ang II entre pacientes com DRC34 38 . Espironolactona associada às drogas citadas de maneira geral determinou reduçoes consistentes e significativas de proteinúria, sem que houvesse benefício comprovado repetitivamente na estabilizaçao da TFG. Além disso, uma complicaçao vista em 5%-10% dos pacientes foi hipercalemia, obrigando a retirada da droga. Antagonistas mais seletivos de aldosterona, como o eplerenone em combinaçao com Inibidor da ECA, também reduziram proteinúria em um estudo contra placebo de curta duraçao, e aqui também hipercalemia foi mais freqüente no grupo de pacientes tratados do que no grupo placebo. No que tange ao estudo em questao, da mesma maneira, estudos clínicos de longo prazo sao necessários para validar os efeitos de curto prazo antes que a adiçao de antagonistas de aldosterona se torne parte da rotina renoprotetora na nefropatia diabética.

Uma preocupaçao freqüente na prática clínica é se drogas como Inibidores da ECA ou Bloqueadores de Receptores da Ang II podem ser administradas com segurança a pacientes com DRC em estágios avançados. Essa questao foi avaliada num estudo clínico prospectivo randomizado39 que incluiu pacientes com DRC e níveis de creatinina sérica de até 5mg/dL. A utilizaçao do Inibidor da ECA determinou abrandamento no risco de progressao da DRC e de morte por eventos cardiovasculares, além de resultar em reduçao na proteinúria de 52% no grupo com DRC mais avançada. Assim, essa classe de drogas pode trazer benefícios mesmo entre pacientes nos estágios finais de DRC.

Intervençoes na Nefropatia Nao Diabética

Da mesma forma que na nefropatia diabética, nas nefropatias secundárias a outras doenças, a combinaçao de Inibidor da ECA e Bloqueador de Receptor de Ang II foi verificada em alguns estudos4″2 . Reduçoes mais significativas na proteinúria foram vistas com a terapia combinada, assim como pequenos incrementos no potássio sérico e pequenos decréscimos na TFG e-ou estabilizaçao da funçao renal, por mecanismos aparentemente independentes do controle de pressao arterial, provavelmente por açao benéfica, atenuando formaçao de produtos finais de glicosilaçao avançada, corrigindo hipóxia tecidual e o estresse oxidativo43.

Assim como na nefropatia diabética, existe um interesse continuado no potencial dos antagonistas da aldosterona em retardar progressao de DRC. Ensaios clínicos de curta duraçao44 e randomizados com maior tempo de observaçao atestaram quedas na proteinúria de até 50%, com benefícios tardios (após um ano) no declínio da TFG. Hipercalemia e ginecomastia foram os efeitos secundários mais freqüentemente vistos. O risco de hipercalemia parece ser maior quando há terapia combinando antagonista de aldosterona, Inibidor da ECA e Bloqueador de Receptor de Ang II do que na comparaçao com Inibidor ECAe Bloqueador Ang II separadamente45.

Outras terapias nao tradicionais incluem o uso de estatinas, cuja eficiência em reduzir proteinúria nao foi observada em um estudo randomizado46 . Resultado de meta-análise baseada em 27 estudos revelou conclusao de que o tratamento com estatinas nao reduzia consistentemente proteinúria e determinava retardo de progressao de DRC, porém de maneira nao muito significativa47. No entanto, alguns estudos que devem chegar a conclusoes mais sólidas sobre este assunto estao em andamento, com a divulgaçao de resultados prevista para os próximos anos.

CONCLUSOES

Em resumo, a DRC rapidamente passou de uma doença complexa e com poucas alternativas terapêuticas a uma enfermidade facilmente reconhecida e passível de estratificaçao. Os grupos de risco para desenvolver a doença, seus marcadores precoces e fatores de risco para progressao rápida sao reconhecidos em grande parte. Várias estratégias de intervençao na evoluçao já foram testadas e muitas se mostraram efetivas na reduçao do ritmo de progressao. A aplicaçao desta combinaçao de terapias (farmacológicas ou nao) é utilizada mais freqüentemente em centros de nefrologia pelo mundo, com resultados promissores.

Potenciais avanços no manejo da doença estao, no momento, sendo testados em múltiplos estudos que devem ser concluídos nos anos seguintes. Muito provavelmente, alguns novos agentes e intervençoes devem ampliar as aplicaçoes clínicas, melhorando ainda mais os resultados dos protocolos atuais. Nao parece ilusório imaginar que estas estratégias possam, em breve, reduzir o número de pacientes que evoluem para DRC em seu estágio terminal em nosso meio, freando o crescimento da populaçao em tratamento substitutivo de funçao renal.

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Centro de Ciencias Biol6gicas e da SaMe, Pontiflcia Universidade Cat6lica do Parana, Curitiba.

Doença Renal Crônica: Mecanismos da Progressão e Abordagem Terapêutica

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