J. Bras. Nefrol. 2009;31(1 suppl. 1):14-20.
Avaliação de Função Renal
Evaluation of Renal Function
Resumo:
Na avaliaçao da funçao renal, a medida da taxa de filtraçao glomerular (TFG) é a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, usam-se marcadores indiretos, como as determinaçoes de creatinina e cistatina C no sangue, ou procede-se à determinaçao do RFG propriamente dito, com indicadores como inulina, contrastes iodados, marcados ou nao, e outras substâncias. O exame mais solicitado para avaliaçao do RFG no laboratório de patologia clínica é a dosagem da creatinina sérica. Em algumas condiçoes, entretanto, o resultado encontrado da creatinina sérica deve ser corrigido (através da utilizaçao de fórmulas que levam em consideraçao características próprias do indivíduo) para ser devidamente interpretado. Deve-se ressaltar que avaliaçao de funçao renal abrange muito mais que a determinaçao da TFG, incluindo marcadores outros de funçao glomerular e tubular.
Descritores: taxa de filtraçao glomerular, creatinina sérica, cistatina, depuraçao de iohexol, proteinúria, microalbuminúria.
Abstract:
Glomerular filtration rate (GFR) determination is the laboratorial test most frequently used to evaluate renal function. Indirect markers such as determination of blood creatinine and cystatin C are used with this purpose, as well as the direct determination of GFR, with indicators such as inulin, radioactive or non radioactive iodated contrasts, among others. Serum creatinine measurement is most commonly utilized in order to evaluate GFR in the clinical pathology laboratory. However, in some situations in order to adequately interpret the test, the results must be corrected (using formulas that include individual characteristics of the subjects). It is noteworthy that renal function involves much more than the GFR determination, it includes other glomerular and tubular function markers.
Descriptors: glomerular filtration rate, serum creatinine, cystatin, iohexol clearance, proteinuria, microalbuminuria.
INTRODUÇAO
Na avaliaçao da funçao renal, a medida do ritmo de filtraçao glomerular (RFG) é a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, o teste realizado com maior frequência no laboratório clínico é a dosagem da creatinina sérica 1.
Hoje em dia, considera-se que a funçao renal pode ser medida de forma precisa, utilizando-se marcadores de filtraçao: inulina, iotalamato-I125, ácido etilenodiaminotetra-acético-Cr51 (EDTA-Cr51 ), ácido dietilenotriaminopenta-acético-Tc99m (DTPA-Tc99m) e iohexol 2. No entanto, os testes que os utilizam apresentam algumas desvantagens.
Teceremos inicialmente alguns comentários sobre os diferentes marcadores de filtraçao glomerular disponíveis, enfatizando vantagens, assim como aspectos que limitam o seu uso em nossos dias; posteriormente, discorreremos sobre outros testes extremamente importantes de funçao renal, as determinaçoes de proteinúria de origem glomerular e também tubular.
MARCADORES DE FILTRAÇAO GLOMERULAR
CREATININA
Adosagem da creatinina, sérica ou plasmática, dá informaçao sobre a TFG. Esse teste tem a seu favor o fato de ser realizado em todo e qualquer laboratório clínico, com precisao e custo adequados. Os laboratórios frequentemente lançam mao da reaçao de Jaffé, que se baseia na formaçao de um cromógeno, produto da reaçao da creatinina com picrato, em meio alcalino. Alguns laboratórios, mais recentemente, têm utilizado também métodos enzimáticos, mais específicos, para esse fim 3.
Vale salientar, entretanto, que, do ponto de vista laboratorial, os resultados dessas dosagens sao passíveis de interferências e problemas outros para os quais é preciso atençao 4 e serao discutidos a seguir.
Como nem todos os laboratórios utilizam o mesmo método e os valores de referência podem ser diferentes de método para método, é preciso estar-se atento a este aspecto no acompanhamento de um mesmo paciente, por exemplo, cujas dosagens foram feitas por métodos diferentes. O método de Jaffé sofre interferências bem conhecidas, quais sejam: in vitro, a interferência positiva de cefalosporinas e corpos cetônicos e negativa da bilirrubina. Já os métodos enzimáticos sofrem interferência, in vitro, de Nacetilcisteína e dipirona.
Além dessas consideraçoes referentes a aspectos analíticos do exame, existem características próprias do indivíduo, que podem interferir no resultado final da creatinina. Os valores de referência da creatinina variam com a massa muscular do indivíduo, sendo diferentes para crianças, mulheres e homens adultos 1,5.
Vale lembrar que uma das características indispensáveis para que uma substância seja usada como marcador da filtraçao glomerular é a de que ela seja 100% filtrada, nao seja reabsorvida, nem secretada pelos túbulos renais, que sua concentraçao no meio interno seja mantida constante, só variando em funçao da taxa de filtraçao glomerular do plasma 6. De fato, a taxa de produçao da creatinina é relativamente constante, porém ela tem como inconvenientes nao ser apenas filtrada, mas também secretada pelos túbulos renais 7.
Alguns autores 2,8 consideram que os níveis séricos de creatinina nao sao marcadores sensíveis da funçao renal real em doença renal crônica. É necessária uma reduçao superior a 50% na ultrafiltraçao glomerular antes de ocorrer um aumento na creatinina sérica 8.
As dificuldades mais evidentes no dia a dia sao encontradas com valores no limite superior, ou próximos, do intervalo de referência, assim como com pacientes portadores de insuficiência renal crônica, indivíduos com perda de massa muscular, vegetarianos e idosos. Alguns problemas podem ser reduzidos e mesmo eliminados, utilizando-se a medida da depuraçao de creatinina ou equaçoes destinadas à estimativa da depuraçao de creatinina ou da TFG.
FORMULAS PARA ESTIMATIVA DA TFG
O uso de equa çoe s de s envolvida s especificamente para a estimativa da depuraçao de creatinina (Cockcroft-Gault) ou da TFG (MDRD) tem sido defendido por muitos autores 2,9, e alguns chegam a considerar que elas oferecem resultado tao bom quanto, senao melhor, do que a medida da depuraçao renal da creatinina. De fato, há inegáveis vantagens no seu uso, mas devemos estar atentos para o fato de que tais equaçoes nao sao aplicáveis a pacientes que se encontrem em situaçao de instabilidade da funçao renal, seja por alteraçoes hemodinâmicas, seja por progressao ou recuperaçao, em prazo de alguns dias, de agravo renal. Algumas das equaçoes utilizadas para estimar-se a filtraçao glomerular sao apresentadas no Quadro 1.
A fórmula do MDRD tem uma versao completa e uma versao simplificada, que possibilita o seu uso na prática, já que, na fórmula completa, há necessidade de utilizar três analitos ao mesmo tempo (dosagens séricas de creatinina, nitrogênio ureico e albumina), o que implica planejamento prévio para que todos os parâmetros estejam disponíveis e também maior custo.
A fórmula de Cockcroft-Gault, por sua vez, estima a depuraçao de creatinina. Vale salientar que é preciso corrigir o resultado obtido com esta equaçao para uma superfície corporal de 1,73m2.
Além disso, nao se pode esquecer que a utilizaçao de equaçoes baseadas no nível sérico da creatinina, ou de qualquer outra substância, pressupoe que o método utilizado para a determinaçao da mesma seja equivalente ao utilizado no serviço que desenvolveu a equaçao. Caso contrário, correçoes necessitam ser introduzidas 1,10. Quando se usam as equaçoes do MDRD, recomenda-se que (1) a creatinina seja calibrada, nos laboratórios clínicos, segundo método de referência, baseado em diluiçao isotópica e espectrometria de massa, e que (2) a equaçao do MDRD seja ajustada para tais resultados 11. Esse tipo de cuidado é essencial com vistas à precisao e comparabilidade dos resultados.
As fórmulas para estimativa da funçao renal aqui descritas valem-se de equaçoes baseadas em características demográficas (como idade, sexo, raça), peso e também em índices bioquímicos, entre os quais se destaca a creatinina sérica; mas, em uma delas, sao também usadas a ureia e a albumina.
CISTATINA C
Cabem aqui alguns comentários sobre a cistatina C, enquanto marcador indireto de filtraçao glomerular que vem ganhando grande aceitaçao mundial 12,13,14,15,16.
A cistatina C tem peso molecular de 13.359 daltons. Seu nível plasmático parece nao sofrer variaçoes por causas extrarrenais e seu ritmo de síntese é razoavelmente constante 10. É eliminada do plasma por filtraçao glomerular. Seu nível sérico nao difere de forma expressiva entre crianças, mulheres e homens adultos; por isso tem sido indicada como um possível substituto para a creatinina como marcador da TFG. A sua concentraçao nao é dependente da idade 17. Equaçoes para estimar-se a TFG baseadas na concentraçao sérica de cistatina C também têm sido propostas e carecem de avaliaçao em diferentes centros 12,13.
Ainda nao existem publicaçoes suficientes sobre a utilidade da cistatina C sérica em algumas condiçoes, especialmente no contexto da doença renal crônica; em sendo assim, consideramos que é preciso levar em conta as reais aplicaçoes da cistatina C e utilizá-la na prática diária apenas nas situaçoes em que sua dosagem implique de fato ganho para o paciente. Estudos com este marcador, envolvendo indivíduos saudáveis e pacientes com nefropatia (glomerulopatias primárias e secundárias, como nefrite lúpica e outras), com filtraçao glomerular variável, ambos os sexos, nas diferentes faixas etárias, vêm sendo objeto de pesquisa no Setor de Glomerulopatias da UNIFESP/EPM.
Também nessa linha, foi avaliada em nosso serviço, por Baxmann et al.18, a influência da massa muscular e da atividade física sobre a cistatina C em comparaçao com a creatinina sérica. Foram incluídos no estudo 170 indivíduos saudáveis (dos quais 92 eram mulheres), classificados de acordo com sua atividade física, composiçao corporal (medida da espessura de pregas cutâneas e análise de bioimpedância) e avaliados em relaçao à sua alimentaçao.
A massa magra desses indivíduos relacionouse, de forma estatisticamente significante com creatinina sérica e urinária, mas nao com a cistatina C (em análise multivariada, mesmo após ajuste para ingesta de proteína/carne e atividade física). Com base nesses achados, os autores concluíram que, diante de suspeita de déficit de funçao renal, a cistatina C sérica pode representar uma alternativa mais adequada que a creatinina em indivíduos com grande massa muscular.
Além da creatinina e da cistatina C, existem outros marcadores endógenos, que possibilitariam a medida indireta da TFG. Já se considerou, por exemplo, a possibilidade de usar a beta 2-microglobulina sérica para esse fim. Sua concentraçao sérica é independente da massa muscular e do gênero do indivíduo, mas seus níveis se elevam sabidamente em algumas doenças, o que limitou sobremaneira a sua aplicaçao neste contexto.
A dosagem da ureia, por sua vez, é usada tradicionalmente para verificaçao da funçao renal e é um teste facilmente disponível; todavia, é preciso se ter em mente que sua precisao é baixa, quando se destina à avaliaçao do TFG, uma vez que nao tem um ritmo de produçao estável, sofre reabsorçao tubular e seu nível sérico é altamente dependente da alimentaçao do indivíduo e do catabolismo proteico.
DEPURAÇAO DE DIFERENTES MARCADORES DA TFG
INULINA
A inulina é um polímero da frutose, cujo peso molecular é de 5.200 daltons. Exceto por ser um marcador exógeno, preenche os demais critérios que um marcador ideal de filtraçao glomerular deveria ter. Por outro lado, complicando o seu uso na rotina de avaliaçao de funçao renal, citam-se dificuldades para a realizaçao do exame propriamente dito, tais como: padronizaçao estrita do método, infusao endovenosa contínua do marcador, dosagem laboratorial complexa e trabalhosa, alto custo; além disso, existe a possibilidade de que determine reaçoes de hipersensibilidade.
Apesar de tudo isso, ainda hoje se considera que o padrao-ouro para medida do RFG é a determinaçao do ritmo de depuraçao renal da inulina. Mas a viabilidade de aplicá-lo a pacientes, seja em rotina de atendimento, seja em estudos clínicos, é extremamente limitada, face à sua difícil obtençao, particularmente quando se fala de inulina apropriada para infusao em humanos; além das dificuldades já referidas acima. Em sendo assim, mais recentemente, tem-se dado preferência ao uso de quelatos marcados ou contrastes iodados, radiativos ou nao 19,20.
DEPURAÇAO DE SUBSTANCIAS RADIATIVAS
O uso de substâncias radiativas na avaliaçao de funçao renal traz consigo as limitaçoes impostas pela natureza dessas substâncias, como a exigência de uma licença especial para o seu manuseio, expedida por órgaos reguladores, o que só ocorre após credenciamento do usuário. Além disso, é preciso ter em mente a questao da exposiçao de paciente e pessoal técnico, assim como do destino do lixo radiativo.
A depuraçao do Cr51-EDTA e a do Tc99m- DTPA sao os métodos que envolvem isótopos radiativos mais usados para medida da TFG, sendo considerados seguros 21.
A determinaçao da TFG por Cr51-EDTA apresenta grau elevado de correlaçao com a de inulina. Existem vários estudos a respeito, inclusive explorando a reprodutibilidade da técnica com vários tempos e diferentes números de coleta de sangue 5,10,22.
IOHEXOL E IOTALAMATO
No caso dos contrastes radiológicos nao radiativos, as determinaçoes têm sido feitas por HPLC (cromatografia líquida de alta performance), por fluorescência, após irradiaçao com raios-X ou por eletroforese capilar 1,5.
Quando usados para determinaçao da TFG, os contrastes radiológicos podem ser aplicados pela técnica da injeçao única, ou menos frequentemente da infusao contínua. Pode ser medido o ritmo de desaparecimento da substância do plasma, após injeçao endovenosa, ou o ritmo de depuraçao renal, que implica a coleta de períodos de diurese, cronometrados 19,20. Esse tipo de exame exige coletas de várias amostras de sangue, é de duraçao prolongada e de custo elevado.
O iotalamato (contraste iônico) e o iohexol (contraste nao iônico) sao ambos livremente filtrados pelos glomérulos, nao sofrendo reabsorçao nem secreçao. Sao muito precisos e apresentam alto coeficiente de correlaçao com a inulina 22,23.
Existe a possibilidade de que ocorra alergia ao contraste iodado, de modo que é importante questionar o paciente sobre eventos prévios dessa natureza e contar, no local de exame ou proximidades, com recursos para prestar cuidados médicos, diante de uma eventual reaçao alérgica.
PROTEINURIAE MICROALBUMINURIA
Na avaliaçao de outras funçoes dos rins, além da filtraçao glomerular, a pesquisa de proteinúria de um modo geral e, em especial, de microalbuminúria traz muita informaçao e é um marcador precoce de lesao renal, como, por exemplo, em fases incipientes de nefropatia diabética.
Nunca é demais lembrar que a pesquisa de proteína na urina é um exame de extrema importância por suas implicaçoes diagnósticas e também prognósticas. A presença de proteinúria e, mais especificamente, de albuminúria constitui fator preditor muito relevante de presença de nefropatia, se persistente e, dependendo do tipo de proteinúria, intensidade e duraçao, de evoluçao para insuficiência renal crônica.
Para rastreamento de doença renal, a presença de proteinúria ou de albuminúria pode ser testada em amostra isolada de urina, o que facilita muito esse tipo de procedimento. Entretanto, como a diluiçao da urina pode variar muito de uma amostra para outra, é recomendável (dependendo da aplicaçao que se dará ao teste) que alguma correçao para tais variaçoes seja introduzida. Mais frequentemente tem sido recomendada a dosagem da creatinina na mesma amostra, e o resultado, nesse caso, é expresso pela relaçao proteína/creatinina ou albumina/creatinina.
Comparando-se a concentraçao urinária de albumina e o índice albumina/creatinina com a excreçao urinária de albumina na urina de 24 horas, ambos os exames realizados em amostra isolada foram capazes de prever satisfatoriamente microalbuminúria de 24 horas 24. Outros estudos têm testado reprodutibilidade dos índices proteína/creatinina em amostra isolada de urina, comparando-os com a excreçao urinária de proteína em 24 horas 25.
Sabidamente uma das aplicaçoes mais importantes do exame de microalbuminúria é a pesquisa de doença renal incipiente em pacientes com Diabetes mellitus. Cerca de 20% a 40% dos indivíduos com diabetes tipo 1 e 2 irao desenvolver acometimento renal, caracterizado por uma perda urinária progressiva de albumina e também pela piora da depuraçao de creatinina 26. Quando tal envolvimento renal ocorre, a menos que seja efetivamente tratado, a doença usualmente leva a eventos cardiovasculares prematuros e morte ou a insuficiência renal crônica terminal com necessidade de terapia renal de substituiçao.
Nesses pacientes, o surgimento de albumina na urina, inicialmente sob a forma de microalbuminúria (níveis entre 30 e 300mg/dia) e, posteriormente, como macroalbuminúria (mais do que 300mg/dia) e síndrome nefrótica, é visto como um sinal de disfunçao vascular generalizada, que, em conjunçao com a hipertensao arterial, é marcador de risco cardiovascular e risco renal futuros 27.
Na Tabela 1, encontra-se uma classificaçao da albuminúria, discriminando valores normais e alterados de albumina em urina de 24 horas, urina coletada no período noturno e em amostra aleatória de urina, também expressos em diferentes unidades para facilitar o seu uso no dia a dia 28.
Também em pacientes com hipertensao arterial ou indivíduos que, afora isso, sao saudáveis, micro e macroalbuminúria têm sido associadas com um risco acentuadamente elevado de eventos cardiovasculares.
Justifica o empenho em fazer-se diagnóstico precoce dessas alteraçoes, o fato de que pressao arterial elevada e excreçao aumentada de albumina podem ser reduzidas por drogas que bloqueiam o sistema reninaangiotensina, implicando diminuiçao dos riscos renal e cardiovascular29.
A U.S. National Kidney Foundation recomenda que as populaçoes de risco para DRC (particularmente os indivíduos com Diabetes mellitus, hipertensao arterial e história familiar de DRC) devem ser triadas para microalbuminúria pelo menos uma vez ao ano. Além disso, hoje em dia, também em programas de detecçao precoce e prevençao primária de fatores de risco para doença cardiovascular de um modo geral, a pesquisa de microalbuminúria encontra-se entre os exames a serem realizados 27.
PROTEINURIA TUBULAR
Há evidências de que a excreçao de proteínas de baixo peso molecular aumenta quando a funçao tubular renal torna-se deficiente. Os testes para determinaçao urinária das PBPM baseiam-se no fato de as células tubulares proximais reabsorverem quase que totalmente as proteínas de baixo peso molecular filtradas, como é o caso com 2-microglobulina (2M), proteína transportadora de retinol (RBP), lisozima, RNase pancreática 30 e cadeias leves de imunoglobulinas 31; também tem sido examinada a liberaçao para a urina de enzimas de origem tubular 30, como N-acetil–D-glucosaminidase, alaninaaminopeptidase, fosfatase alcalina, -glutamil-transferase e glutationa-transferase 32, cujas atividades na urina aumentam quando ocorre lesao do túbulo 33.
Nosso Serviço desenvolveu metodologia para determinaçao de algumas dessas PBPM 34,35,36 e experiência com a sua aplicaçao clínica 37,38,39,40. Em pacientes com glomerulopatias, a determinaçao de RBP urinária mostrou ser um teste de valor, antecipando progressao de doença para insuficiência renal e resposta ao tratamento, particularmente em alguns tipos de doenças glomerulares 38,39.
Vale lembrar que a facilidade de dosagem de algumas proteínas de baixo peso molecular em relaçao a outros testes de funçao tubular faz dessas dosagens os testes de escolha na detecçao de disfunçao tubular proximal.
Por fim, ainda se faz necessário combinar marcadores de funçao renal “lato sensu” para tomar conduta com maior tranquilidade diante de cada caso a ser esclarecido. Determinaçoes de proteinúria e/ou microalbuminúria têm papel relevante neste contexto e, no que diz respeito à avaliaçao de filtraçao glomerular propriamente dita, o uso de fórmulas com o fim de sensibilizar o resultado da creatinina sérica, assim como a dosagem da cistatina C sérica e a medida da depuraçao de marcadores iodados e/ou radiativos sao recursos com que podemos contar, cada um com maior ou menor indicaçao, em situaçoes específicas.
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