J. Bras. Nefrol. 2009;31(1 suppl. 1):36-41.
Anemia na Doença Renal Crônica
Anemia in Chronic Kidney Disease
Resumo:
A anemia é uma alteraçao comum e pode ocorrer precocemente na evoluçao da doença renal crônica (DRC). Está diretamente correlacionada com desfechos e qualidade de vida dos pacientes com DRC. Os valores ideais de hemoglobina para esta populaçao tem sido alvo de inúmeros estudos, especialmente a partir do advento dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEEs). Muitas controvérsias ainda permanecem sobre o tema, e um resumo apontando o conhecimento existente até o momento será apresentado.
Descritores: anemia, doença renal crônica, pré-diálise.
Abstract:
Anemia appears almost universally in the course of chronic kidney disease (CKD). It is directly linked to outcome and quality of life of the patients. Defining target level for hemoglobin for this population is still a challenge, particularly in view of the many options of treatment with erythropoiesis-stimulating agents. Many controversies still exist about this issue, and this review aims to present the most current available data.
Descriptors: anemia, chronic kidney disease, pre-dialysis.
INTRODUÇAO
A doença renal crônica (DRC) foi classificada por estágios em 2002 para incentivar seu diagnóstico mais precoce, retardar sua progressao e evitar suas complicaçoes 1 . Até o momento, sao poucos os estudos que avaliaram a prevalência dos diferentes estágios de DRC nas populaçoes. A anemia é uma das complicaçoes comuns na evoluçao da DRC 2,3 e sabemos que seu aparecimento é quase universal em pacientes em hemodiálise, porém desconhecemos sua história ao longo da evoluçao da DRC 4. O tratamento da anemia parece ser realizado em menor escala do que o necessário na prédiálise; provavelmente porque esta é assintomática nos estágios iniciais. Entretanto a anemia precoce é associada a maior hospitalizaçao e morte 2.
O Que é Anemia?
O diagnóstico da anemia é fundamental. Para isso, a hemoglobina (Hb) deve ser avaliada em todos os pacientes portadores de DRC. Preconiza-se que a Hb deve ser avaliada pelo menos uma vez ao ano. A definiçao de normalidade para hemoglobina é de 13,5g/dL para homens e de 12g/dL para mulheres 5. Valores abaixo destes representam anemia, porém nao implicam necessidade de tratamento no caso de indivíduos com DRC. Chamamos a atençao para o fato de que todos os pacientes devem ser avaliados e nao somente aqueles que estejam sendo tratados com agentes estimuladores da eritropoiese (AEE).
No decorrer da evoluçao da DRC, a anemia deve ser avaliada periodicamente, uma vez que esta se correlaciona com o valor da filtraçao glomerular (FG) 2.Pequenas diminuiçoes da FG levam a leves variaçoes da Hb que nao sao valorizadas, especialmente por outras especialidades, e, nestes estágios, sao outros especialistas que acompanham a maioria dos pacientes com DRC, especialmente aqueles no estágio 3.
O NHANES III mostra uma diminuiçao da Hb em homens já com FG < 70mL/min e em mulheres < 50mL/min 2. Quando a FG atinge valores abaixo de 30mL/min, o aparecimento da anemia é mais comum. Mostrou também que anemia é subdiagnosticada e, consequentemente, subtratada, embora a anemia precoce esteja associada a maior hospitalizaçao e mortes. No entanto os estudos que avaliaram a normalizaçao da Hb nao foram capazes de demonstrar seu efeito benéfico 6,7.
Salientamos que a populaçao idosa merece atençao especial, uma vez que a FG pode estar diminuída com níveis quase normais da creatinina, e a anemia pode nao ser diagnosticada 8. Outro grupo de indivíduos que desenvolve anemia mais precoce na DRC é o de diabéticos, e esta tende a ser mais severa, além de tornar estes indivíduos mais suscetíveis à doença vascular 9,10.
Vários mecanismos que agem através do estresse oxidativo e inflamaçao causam anemia nos portadores de DRC e podem levar à diminuiçao da meia vida dos eritrócitos, aumentar a produçao de hepcidina (hormônio que inibe a absorçao de ferro no intestino e mobilizaçao dos estoques de ferro) 11, diminuir a produçao da proteína transportadora de ferro, a transferrina e seu receptor e, finalmente, induzir a resistência à eritropoiese 12.
ESTOQUES DE FERRO
O status de ferro é fundamental e muito se aprendeu a este respeito nos últimos anos. As avaliaçoes dos estoques de ferro sao mandatórias e os valores de referência sao os apresentados nas diretrizes para tratamento de anemia 13. Na pré-diálise, a necessidade de ferro é sempre menor 14. Nesta fase da DRC, a suplementaçao oral de 100 a 200mg/dia pode ser suficiente. Caso nao haja melhora dos parâmetros que analisam a cinética do ferro, o tratamento deve ser realizado com ferro venoso. Os níveis de ferro recomendados estao diretamente relacionados ao alvo de Hb que se pretende atingir e à otimizaçao do uso dos AEEs. O status de ferro deve ser sempre lembrado quando houver hiporresponsividade aos AEEs.
NIVEL DE HEMOGLOBINA
Anemia é um achado comum em pacientes portadores de DRC, no entanto, sempre que nos referimos a esta entidade, correlacionamos com pacientes em tratamento por terapia renal substitutiva (TRS), a maioria dos estudos disponíveis sobre o assunto analisou efeitos e causas de anemia e tratamento de pacientes em hemodiálise. Nos últimos dez anos, atençao especial passou a ser dada a portadores de DRC em estágios mais precoces, especialmente 3 e 4, quanto à prevençao secundária das complicaçoes, e a anemia é uma das principais.
Vários fatores contribuem para a patogênese da anemia da DRC, e associa-se a este fato a correlaçao da anemia com a doença cardiovascular (DCV) e, consequentemente, com maior risco de morbidade e mortalidade. Esta hipótese tem implicado a anemia como responsável por vários desfechos que ocorrem em portadores de DRC. Respostas definitivas para as questoes da anemia nao estao disponíveis. Muitos estudos sao observacionais, com poucos pacientes e com diferentes alvos a serem atingidos quanto ao tratamento da anemia.
A discussao visando ao nível de hemoglobina que se pretende atingir utilizando-se AEE é pertinente devido à necessidade de se manter um balanço entre seus benefícios e seus riscos, além de se considerar o seu custo 15. As diretrizes se baseiam em benefícios e riscos, levando em conta dados da literatura. Os alvos de hemoglobina foram alterados ao longo dos últimos dez anos. As primeiras diretrizes de anemia do K/DOQI de 1997 16 e a subsequente atualizada em 2001 17 propoem a faixa de 11-12g/ dL. Em 2006, houve uma mudança para 11-13g /dL 5. No entanto, curiosamente e contrariando as expectativas, os grandes “trials” realizados revelaram que a elevaçao da Hb quando próxima de valores normais aumentou a morbidade e mortalidade destes pacientes 6,7. Com estes dados, assumiu-se que a correçao da anemia poderia ocasionar desfechos indesejáveis, e assim, em 2007, o K/DOQI retornou à indicaçao dos valores de 11-12g/dL. 18
Estudos avaliando o uso de AEE em fase precoce da DRC sao poucos e pequenos, nao controlados e geralmente avaliam elevaçao da Hb a partir de níveis muito baixos, atingindo assim modesta correçao. Porém, os resultados destes estudos mostram benefícios para os pacientes, especialmente no que diz respeito à qualidade de vida e diminuiçao de transfusoes 19. O interesse científico assim rapidamente se voltou para corrigir a Hb para níveis mais elevados, ou até mesmo para os níveis de normalidade.
Muitos estudos observacionais foram publicados, tentando correlacionar nível de Hb com ou sem uso de AEE com desfechos como mortalidade e risco de hospitalizaçao 20-22. Salienta-se que a maioria dos estudos é realizada em pacientes em tratamento por TRS e os resultados sao utilizados para todos os estágios da DRC, o que pode nao ser adequado. Os estudos disponíveis mostram que níveis mais baixos de hemoglobina estao associados com maior mortalidade e maior risco de hospitalizaçao 2. Porém, mais uma vez, comparam-se estudos que utilizam metodologias e alvos distintos entre si. Um destes estudos mostra que a Hb < 11,5-12,0g /dL acarreta maior número de desfechos. Entretanto nao se observa, por outro lado, nenhum benefício com a Hb > 13,0g /dL.19.
Em resumo, os dados disponíveis sugerem que com Hb variando entre 9,5 e 11,5g/dl, a evoluçao é melhor do que com aqueles mantidos entre 13,5-15g/dL. Entretanto a faixa intermediária permanece sem resposta, e é este ponto que se mantém como a grande controvérsia sobre o tratamento da anemia.
VARIABILIDADE DA HEMOGLOBINA
A manutençao da Hb na faixa de 11-12g/dL mostra que existe dificuldade em se manter este estreito patamar. A flutuaçao dos valores da hemoglobina tem sido apontada como maléfica 23 e se relaciona com os desfechos dos pacientes.
Há tentativas de se instituir algoritmos para atingir as metas desejadas com o uso de AEE, mas isso nao é simples. O sistema nao é estático, os AEEs agem como qualquer outro fator biológico, com variaçoes que podem ser grandes, e assim temos indivíduos que nao permanecem na estreita faixa de normalidade. Entretanto a variabilidade da Hb nao parece ser um fator determinante de problemas no tratamento conservador da pré-diálise
ANEMIA E REMODELAMENTO CARDIACO
Alteraçoes cardíacas sao correlacionadas com a anemia. ADCV é a maior causa de morte em portadores de DRC, logo qualquer fator que agrave a doença cardíaca é sempre de grande impacto para esta populaçao 24. A diminuiçao da concentraçao de Hb acarreta maior trabalho cardíaco, em curto prazo, esta estratégia compensa a oxigenaçao tecidual, em longo prazo, este mecanismo ocasiona hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) e provável doença isquêmica, com consequente insuficiência cardíaca e possível infarto do miocárdio. Estudos observacionais sugerem que estes mecanismos sao frequentes, apesar desta correlaçao ainda nao estar totalmente clara na DRC.
Dados disponíveis nao mostraram benefício quanto à DCV em pacientes tratados para anemia 25. Sabemos que a HVE está presente em cerca de 75% daqueles que iniciam TRS 26. A prevençao desta deve ser perseguida em fases mais precoces da doença. Entretanto o papel da anemia permanece nao definido como um fator modificável para a DCV nos estágios mais precoces da DRC. Sabemos apenas que concentraçoes de Hb <12g/dL se relacionam com maior incidência de HVE. A presença de hipertensao arterial é muito comum nesta populaçao, associada à anemia, participa da HVE e ambas parecem nao ser tratadas adequadamente nesta populaçao. Levin e cols 24 mostraram que o risco para HVE foi igual se a pressao sistólica aumentasse 15mmHg ou se hemoglobina diminuísse 0,5g/dL.
O NHANES III mostrou que a anemia é subdiagnosticada e subtratada 2. Porém, estudos que avaliaram a normalizaçao da Hb nao demonstraram seu efeito benéfico na HVE 19. Este dado aparentemente contraditório pode indicar que talvez seja necessário que haja um controle pressórico rigoroso associado, ou que o tratamento da anemia deva ser instituído mais precocemente. Estas sao questoes que permanecem sem respostas.
AGENTES ESTIMULADORES DA ERITROPOIESE
O uso dos AEEs revolucionou o tratamento da anemia na DRC, reduziu as transfusoes de sangue e complicaçoes como sobrecarga de ferro. No início do uso destes, o objetivo era de correçao parcial da anemia, porém estudos observacionais correlacionavam maiores valores de Hb com maior sobrevida.
Apesar da revoluçao que os AEEs introduziram na prática clínica, muitas questoes permanecem até hoje, duas décadas após, sem repostas. Tais como quando iniciar o uso dos AEEs? Qual o alvo que deve ser atingido? E quais os desfechos que devem ser considerados para avaliar os benefícios e malefícios dos AEEs?
O debate inicial se limitava ao uso dos AEEs em pacientes em TRS, porém foi ampliado para o tratamento na pré-diálise em todos os seus estágios. As diretrizes publicadas até o momento foram de grande ajuda no tratamento da anemia, no entanto várias lacunas permanecem sem respostas. O limite superior da Hb é objeto de discussao intensa desde a primeira diretriz, que se baseou em estudos observacionais que mostravam reduçao da hospitalizaçao e mortalidade 19,20,27.
Dois fatores que contribuem para os desfechos nao serem melhores com maiores níveis de Hb sao: dificuldade de se atingir o nível de Hb e necessidade de altas doses de AEE 6,7. Em um estudo observacional, menor resposta à terapia, bem como altas doses de AEE, foi associada a aumento da mortalidade 28.
Revisao recente do estudo CHOIR 29, um dos mais importantes na definiçao do alvo de Hb no tratamento conservador, sugere que o nível de Hb nao seria responsável pelos efeitos deletérios encontrados quando da normalizaçao da Hb, mas sim a dose de AEE que foi necessária para atingir o alvo do estudo. Esta nova análise mostra que aqueles que deveriam atingir níveis mais elevados de Hb utilizaram maior dose e, mesmo no grupo que deveria atingir o alvo menos elevado, os que apresentavam hiporresponsividade e que necessitaram de doses maiores também apresentaram mais complicaçoes. Em resumo, esta reanálise sugere que altas doses de AEE, seja devido à baixa resposta ou para elevar o nível de Hb, estao associadas ao aumento da mortalidade.
QUANDO INICIAR O TRATAMENTO COM AEE?
A clínica do paciente é a indicaçao mais precisa. Números rígidos nem sempre contemplam esta situaçao. Conforme mencionado no K/DOQI 18, o alvo esperado para Hb, no qual devemos iniciar o uso de AEE, deve sempre levar em conta benefícios ao paciente, tais como melhorar a qualidade de vida e evitar transfusoes, além de evitar eventos adversos decorrentes do próprio uso dos AEEs. No tratamento conservador pré-diálise, este momento é ainda mais impreciso. Pacientes em TRS quase que na sua totalidade apresentam anemia, o que ocorre de forma nao uniforme na populaçao em tratamento conservador. Assim sendo, é fundamental que haja atençao ao diagnóstico da anemia, se esta estiver presente, a cinética de ferro deve ser avaliada e o paciente deve ser mantido com estoques de ferro dentro da normalidade, excluídas outras causas, os AEEs devem ser iniciados se a Hb se mantiver em níveis inferiores a 11g/dL30.
HIPORRESPONSIVIDADE AOS AEES
Nao existe uma definiçao padrao para a hiporresponsividade a AEE. Uma maneira de se defini-la é quando o alvo preconizado de 11-12g/dL nao é atingido, apesar do tratamento adequado com ferro e utilizaçao de altas doses de AEE. Se, ainda assim, o nível de Hb se mantiver abaixo de 11g/dL, este paciente pode ser denominado de hiporresponsivo.
ANEMIA NO POS-TRANSPLANTE (APT)
Populaçao que apresenta características especiais e que deve ser considerada como portadora de DRC em tratamento conservador sao os indivíduos com transplante (Tx) renal. Estes já foram portadores de DRC terminal e, assim, se encontram no grupo de risco para desenvolver a doença “de novo”. Paralelamente, um grande número de pacientes com enxerto renal apresenta FG < 60mL/min, caracterizando a DRC. Estes indivíduos normalmente sao avaliados de forma mais cuidadosa quanto à imunossupressao e menos frequentes sao as avaliaçoes referentes às demais complicaçoes da DRC como hiperparatiroidismo, anemia e outras.
Anemia no pós-transplante (APT) renal é um problema comum. A principal causa associada a esta é reconhecidamente a variaçao da funçao do enxerto e, consequentemente, da FG 31. Alguns estudos apontam os agentes imunossupressores como responsáveis pela anemia 32, a qual contribui para a mortalidade e morbidade em portadores de DRC de qualquer etiologia e nao é diferente para aqueles com transplante 33. A prevalência e incidência da APT tem sido pouco investigada, apesar de se estimar que esta ocorra em 30% a 60% dos pacientes transplantados 34,35.
Após um Tx de sucesso, a FG se recupera, porém a anemia persiste em alguns pacientes e as principais causas sao as deficiências de ferro e de eritropoetina. Estudos mostram que a anemia aumenta sua prevalência ao longo do tempo, tanto em homens quanto em mulheres, fortalecendo a teoria de que a diminuiçao da FG se correlaciona com a anemia34,36.
Entretanto, como mostrado em estudo recente, apesar de a prevalência de APT ser elevada, a maioria dos pacientes nao recebe tratamento com suplementaçao de ferro e/ou AEE, sendo somente 18% destes tratados 31. Em estudo europeu que analisou a APT, mostrou-se que apenas 5% dos pacientes anêmicos estavam sendo tratados adequadamente 4.
Alguns estudos apontam os agentes imunossupressores como causa da anemia, entretanto outros nao mostram correlaçao da APT com estas drogas, bem como estudo publicado recentemente que também nao evidenciou essa relaçao 31. Ao contrário, a APT se correlacionou somente com o clearance de creatinina, reduçao da produçao e resistência à eritropoetina.
Em resumo, até o momento, os dados disponíveis sao escassos, porém sugerem que a anemia é uma complicaçao frequente no pós-transplante. A sua correçao melhora a qualidade de vida e diminui a morbidade e mortalidade desta populaçao. Sugerimos que a APT deve ser investigada rotineiramente e, quando presente, deve ser tratada com suplementaçao de ferro e AEE, tal como em portadores de DRC sem enxerto renal.
CONCLUSOES:
Diante deste panorama, fica claro que muito temos a esclarecer nesta área, especialmente no que diz respeito aos pacientes em tratamento conservador. Os dados disponíveis sugerem que pacientes com DRC, quando mantidos com valores de Hb variando entre 9,5 e 12g/dL, apresentam menos complicaçoes e número reduzido de desfechos, comparados com valores entre 13,5-15g/dL, incluindo as complicaçoes cardiovasculares. No entanto a faixa intermediária permanece sem resposta, e é este ponto que se mantém como a grande controvérsia sobre o tratamento da anemia, especialmente nos estágios iniciais da DRC.
REFERENCIAS:
1. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Kidney disease outcome quality initiative. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-246.
2. Astor BC, Muntner P, Levin A, Eustace JA, Coresh J. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2002;162:1401-8.
3. McClellan W, Aronoff SL, Bolton Wk, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-10.
4. Cannata-Andia JB, Locatelli F, Zoccali. The first European renal association-european dialysis and transplant association CKD anaemia physician behaviours survey: key findings. J Nephrol 2008;21:190-6.
5. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47:S28-32.
6. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006; 355:2085-98.
7. Drueke TB,Locatelli F,Clyne N, et al. Normalization of hemoglobin levels in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355:2071-84.
8. Horl WH, Macdougall IC, Rossert J, Schaefer RM. OPTA: Optimal treatment of anaemia in patients with chronic kidney disease (CKD) Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl3):iii2-iii6
9. Stevens PE, O’Donoghue DJ, Lameire NR. Anaemia in patients with diabetes: unrecognised, undetected and untreated? Curr Med Res Opin 2003;19:395-401.
10. Thomas MC, MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Power D, Jerums G. Unrecognized anaemia in patients with diabetes.Diabetes Care 2003;26:1164-69.
11. Robert T, Means Jr. Hepcidin and anaemia. Blood Reviews. 2004;18:219-25.
12. Vaziri ND. Anemia and anemia correction: surrogate markers or causes of morbidity in chronic kidney disease? Nat Clin Pract Nephrol. 2008;4:436-45.
13. Diretriz para o Tratamento da Anemia no Paciente com Doença Renal Crônica. Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.)ogia 2007; 29(supl4):9-11.
14. Stevens P. Optimizing renal anemia management – benefits of early referral and treatment. Nephrol Dial Transplant, 2005;20:viii22-viii26.
15. Tonelli M, Owen WF Jr, Jindal K, Winkelmayer WC, Manns B. Regarding impact of epoetin alfa on clinical end points in patients with chronic renal failure: a meta-analysis. Kidney Int 2004;65:757-67.
16. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure: National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 1997;30(Suppl.3):S192-S240.
17. IV. NKF-K/DOQI. Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis 2001;37(Suppl.1):S182-S238.
18. KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target. Am J Kidney Dis 2007;50:471-530.
19. Singh AK, Fishbane S. The Optimal Hemoglobin in Dialysis Patients-A Critical Review. Seminars in Dialysis 2008;21:1-6.
20. Collins AJ, Li S, St Peter W, et al. Death, hospitalization, and economic associations among incident hemodialysis patients with hematocrit values of 36 to 39%. J Am Soc Nephrol 2001;12:2465-73.
21. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, et al. Anaemia in five European countries and associated morbidity and mortality among haemodialysis patients: results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2004; 19:121-32
22. Regidor DL, Kopple JD, Kovesdy CP, et al: Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2006;17:1181-91.
23. Yang W, Israni RK, Brunelli SM, Joffe MM, Fishbane S, Feldman HI. Hemoglobin variability and mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2007;18:3164-70.
24. Levin A, Thompson CR, Ethier J, et al.Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999;34:125-34.
25. Coyne DW. From anemia trials to clinical practice: Understanding the risks and benefits when setting goals for therapy. Sem Dialysis 2008;21:212-6.
26. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, et al. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. Kidney Int 1995; 47:186-92.
27. Robinson BM, Joffe MM, Berns JS, Pisoni RL, Port FK, Feldman HI. Anemia and mortality in hemodialysis patients: accounting for morbidity and treatment variables updated over time . Kidney Int 2005;68:2323-30.
28. Zhang Y, Thamer M, Stefanik K, Kaufman J, Cotter DJ.Epoetin requirements predict mor tality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004;44:866-76.
29. Szczech AL, Barnhart H, Inrig J, et al. Secondary analisys of de CHOIR trial epoetin-alfa dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int 2008; Jul 2 Epub ahead of print
30. Diretriz para o Tratamento da Anemia no Paciente com Doença Renal Crônica Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.)ogia 2007;29(supl4):12-16.
31. Unal A, Sipahioglu MH, Akcakaya M, et al. An Underappreciated Problem in Renal Transplant Recipients: Anemia. Transplant Proc 2008;40:1399-1403.
32. Vanwalleghem JF, Vanrenterghem YFC. Hematologic considerations of organ transplantation. In: Ginns LC, Cosimi AB Morris, PJ, eds. Transplantation. Malden: Blackwell Science, 1999: 685-695.
33. Ponticelli C, Villa M. Role of anaemia in cardiovascular mortality and morbidity in transplant patients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(suppl1):41-6
34. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003;3:835-45.
35. Kim HC, Park SB, Han SY, Whang EA. Anemia following renal transplantation. Transplant Proc 2003;35:302-3.
36. Yorgin PD, Scandling JD, Belson A, Sanchez J, Alexander SR, Andreoni KA.Late posttransplant anemia in adult renal transplant recipients. An underrecognized problem? Am J Transplant 2002;2:429-35.
Disciplina de Nefrologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
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