J. Bras. Nefrol. 2002;24(1 suppl. 1):11-7.
Ciclosporina no tratamento da síndrome nefrótica idiopática córtico-resistente e córtico-dependente
Cyclosporine as a treatment of steroid-resistant and steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome
Resumo:
Introduçao: A ciclosporina A (CsA) é a droga efetiva no tratamento das síndromes nefróticas córticodependente (CD) e córtico-resistente (CR) da criança, apesar de sua potencial nefrotoxicidade crônica. Esse estudo relata os resultados de seu emprego em 33 crianças, 17 CR e 16 CD, estes com sinais de intoxicaçao pelo corticóide. Os exames histológicos mostraram 21 pacientes com lesoes histológicas mínimas (LHM), 11 com glomerulosclerose segmentar e focal (Gesf) e um com glomerulonefrite membranosa (GNM). Foram incluídos neste trabalho apenas os casos que apresentassem, no máximo, 30% de fibrose intersticial, com funçoes hepática e renal normais. Métodos: A CsA foi utilizada na dose de 5 mg/kg/dia em duas tomadas associadas à prednisona em dias alternados, sendo realizados controles séricos por radioimune ensaio (RIE) monoclonal, procurando manter níveis moderados da droga entre 50 ng/ml e150 ng/ml por um período de três a 12 meses. Resultados: Dos pacientes córtico-resistentes (CR), 53% (nove crianças) entraram em remissao completa, e 30% (cinco crianças) evoluíram com remissao parcial. Em 29,4% (cinco crianças) pôde ser retirado o corticóide. No grupo córtico-dependente (CD), a remissao ocorreu em 100% (16 crianças) dos casos, e em 81,2% (13 crianças) pode-se suspender a corticoterapia. Durante o tratamento, ocorreram recidivas desencadeadas por processos infecciosos em dez pacientes. Houve evidência de nefrotoxicidade em apenas um caso. Conclusao: A associaçao de CsA e prednisona em dias alternados foi altamente efetiva em induzir remissao completa em pacientes CR, e foi possível a retirada do corticóide naqueles com sinais de intoxicaçao pelos esteróides.
Descritores: Síndrome nefrótica córtico-resistente. Córticodependente. Ciclosporina. Pediatria.
Abstract:
Introduction: Cyclosporin A (CsA) is effective in treating steroid-dependent (SDNS) and steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) despite its potential for chronic nephrotoxicity. This study reports the results of CsA (Cyclosporin – Sigmapharma®) treatment in 33 children with idiopathic nephrotic syndrome (INS). Of them, 17 were SRNS, and 16 showed signs of steroid toxicity. The histological findings characterizing INS were minimal change disease (MCD) in 21 children, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in 11 children, and membranous nephropathy (MN) in one child. Only those children whose histological analyses showed interstitial fibrosis at a maximum of 30%, and normal renal and liver function were included in the study. Methods: CsA at a dose of 5 mg/kg per day in combination with alternate-day prednisone was used. The dose was adjusted to maintain moderate levels between 50 ng/ml to 150 ng/ml, measured in the whole blood using monoclonal radioimmunoassay (RIA) for a period of 3 to 12 months. Results: For SRNS children, CsA therapy in association with prednisone induced complete remission in 53% (9) and incomplete or partial remission in 30% (5), and 29.4% (5) were controlled only with CsA. For SDNS children, CsA therapy in association with prednisone induced complete remission in 100% (16), and 81.2% (13) were controlled only with CsA. Only one patient developed CsA nephrotoxicity. Conclusion: The association of alternate-day prednisone was highly effective in inducing complete remission in SRNS patients, and in tapering off corticosteroids among those with signs of steroid toxicity.
Descriptors: Steroid-dependent (SDNS). Steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). Cyclosporin. Pediatric.
INTRODUÇAO
A síndrome nefrótica idiopática (SNI) é uma das glomerulopatias mais freqüentes na faixa etária pediátrica. O tratamento é realizado com prednisona nos esquemas clássicos preconizados pelo ISKDC (International Study of Kidney Diseases in Children).1 Dos pacientes tratados, cerca de 70% a 90% sao córtico-sensíveis (CS), e, destes, mais da metade evolui com recidivas quando o corticóide é diminuído ou suspenso, tornando-se os chamados córtico-dependentes (CD). Em 10% a 20% dos casos, a SNI é resistente à terapia com esteróides, sendo que 50% dos córtico-resistentes (CR) e percentagem razoável dos córtico-dependentes (CD) tendem a evoluir para insuficiência renal em dez anos.3
Atualmente, apesar de os conhecimentos sobre os mecanismos patogenéticos da SNI ainda nao estarem plenamente elucidados, admite-se que células T sensibilizadas por antígenos específicos liberem linfocinas como IL-2, heparitinase ou fator de permeabilidade vascular que determinariam perda da negatividade da membrana basal glomerular, alterando sua permeabilidade às proteínas plasmáticas.4
Com base nesses estudos, desde 1985,5 a ciclosporina-A (CsA) tem sido empregada como tratamento alternativo para os casos com má resposta à terapia tradicional. Sendo inibidor da calcineurina, a CsA determina alteraçao na expressao dos genes ativadores das células T, incluindo aquele implicado na transcriçao do RNAm para IL-2.6
A CsA determina, na maioria dos casos, alto índice de remissoes em SNI, tanto CR quanto CD. A sua absorçao é variável, porém a microemulsao parece melhorar a biodisponibilidade em relaçao à apresentaçao tradicional.7 Saliente-se que, nos tratamentos em curto prazo (menos de um ano), verifica-se dependência a medicamentos, com recidivas precoces após a retirada da droga. No entanto, se o paciente permanecer em remissao completa por um ano ou mais, e o imunossupressor for retirado lentamente, o risco de recidiva diminui, ocorrendo também aumento de sensibilidade aos corticóides nos CR.8-12
Nao deve ser ignorada a nefrotoxicidade potencial da droga, caracterizada histologicamente por degeneraçao hialina da arteríola aferente, acompanhada por fibrose intersticial e atrofia tubular. Esses achados podem anteceder alteraçoes da funçao renal.1 3 , 1 4 Dessa forma, o método mais seguro para avaliar o comprometimento renal é a análise histológica.2 Outros efeitos colaterais sao hipertensao arterial, hiperlipidemia, hipertricose, hipertrofia gengival e hiperuricemia.
O objetivo deste estudo foi induzir, com o emprego da CsA microemulsao, remissao em pacientes com SNICR e tentar diminuir ou mesmo suspender o corticóide em pacientes CD pela associaçao com essa droga. O estudo está sendo realizado há 18 meses, de maneira que os dados referidos neste levantamento referem-se a determinado período. Pretende-se, em breve, concluir as observaçoes deste estudo quando todo o grupo CD completar um ano de terapia. Quanto aos CR, a droga será mantida por período superior a um ano, em doses baixas e controladas por biópsias seriadas.
MÉTODOS
Todos os pacientes receberam inicialmente esquema clássico de corticoterapia,1 e os que nao responderam foram submetidos à biópsia renal. Além disso, 35% (n=12) receberam pulseterapia com metilprednisolona conforme esquema de Mendoza15 adaptado, e 60% (n=20), ciclofosfamida via oral na dose de 2,5 mg/kg/ dia por 60 a 90 dias.1
Utilizou-se ciclosporina-A microemulsao (Sigmasporin Microoral®, Sigma Pharma) em um grupo de 33 pacientes com SNI, classificados como córtico-resistentes (CR) ou córtico-dependentes (CD). Definiram-se como CR aqueles que, no início do tratamento com corticóides, nao entraram em remissao ou apresentaram remissao parcial e, como CD, aqueles que apresentaram remissao completa após o tratamento inicial com corticóide diário, mas que recidivaram ao passar para esquema em dias alternados, tornaram-se dependentes do mesmo ainda que em doses baixas. Todos os córtico-dependentes mostravam sinais, em maior ou menor grau, de intoxicaçao pelos esteróides. Nenhum apresentava alteraçao da funçao renal ou hepática. A biópsia renal foi realizada ou repetida imediatamente antes da introduçao da CsA para descartar possíveis alteraçoes anatomopatológicas atribuíveis à mesma no caso de necessidade de tratamento prolongado. É citado na literatura que o potencial nefrotóxico da CsA é influenciado por lesoes renais preexistentes.1 6 Tratase de casos crônicos com seguimento em longo prazo que poderiam apresentar fibrose intersticial pela própria evoluçao da glomerulopatia. Estabeleceu-se em 30% de fibrose intersticial o limite para receberem a CsA, com finalidade de excluir os casos com pouca probabilidade de resposta à medicaçao e maior risco de intoxicaçao pela CsA.
A dose de CsA utilizada foi de 5 mg/kg/dia, administrada em duas tomadas (12/12 horas) e controlada de acordo com dosagens sangüíneas periódicas por meio de radioimune ensaio (RIE) monoclonal, procurando manter níveis moderados da droga entre 50 ng/ml e 150 ng/ml.12 Em todos os pacientes, foi empregada inicialmente associaçao com prednisona em dias alternados (35 mg/m2 a cada 48 horas).
No grupo CR (n=17), sete pacientes eram do sexo feminino, e dez, do sexo masculino, com idade ao início da terapia variando entre dois e 16 anos (média = 9,3 anos). Quanto ao diagnóstico histopatológico, oito apresentavam glomerulosclerose segmentar e focal (Gesf); oito, lesao histológica mínima (LHM); e um, glomerulonefrite membranosa (GNM). O tempo de emprego da medicaçao variou de três a 12 meses (média = 7,9 meses).
No grupo CD (n=16), sete pacientes eram do sexo feminino, e nove, do sexo masculino, e a idade de início da terapia variou entre três e 16 anos (média = 10,9 anos). Quanto ao diagnóstico histopatológico, três apresentavam Gesf, e 13, LHM. O tempo de emprego da medicaçao variou entre três e 12 meses (média = 7,10 meses).
Considerou-se remissao completa a normalizaçao da albumina sérica com ausência de proteinúria em urina de 24 horas, e remissao parcial, a normalizaçao da albuminemia com manutençao de proteinúria em nível nao-nefrótico.12
RESULTADOS
Dos pacientes CR, 53% (n=9) entraram em remissao completa após tratamento com CsA, e 30% (n=5) evoluíram com remissao parcial. Os outros 17% (n=3) nao apresentaram remissao e evoluíram com piora gradual da funçao renal, sendo a medicaçao suspensa em torno do terceiro mês. Foi possível a retirada do corticóide em 23,5% (n=4) dos pacientes que apresentaram remissao.
Nos CD, a remissao ocorreu em 100% (n=16) dos casos. Nestes foi possível a suspensao do corticóide em 82,3% (n=14), e nos demais reduziu-se a dose.
Considerando globalmente os dois grupos CR e CD, verificou-se que 76% (n=25) obtiveram remissao total, sendo que 54,9% (n=18) puderam permanecer sem corticóide. Em 15% (n=5), houve resposta parcial; 9% (n=3) dos casos nao apresentaram resposta, e ocorreu elevaçao dos níveis de uréia e creatinina em dois deles (Tabela 1).
Quanto à ocorrência de recidivas durante o tratamento, nos CR ocorreram recidivas em seis pacientes por ocasiao de processos infecciosos, sendo três portadores de Gesf e três, de LHM. Nos CD, ocorreram recidivas em quatro pacientes com LHM e nenhuma nos portadores de Gesf (Tabela 2).
Em relaçao aos efeitos colaterais, 73% (n=24) apresentaram hiperplasia gengival leve à moderada, e 79%, (n=26) hipertricose também leve à moderada. Quanto à evoluçao da pressao arterial, 33% (n=10) das crianças eram hipertensas no início do tratamento com CsA pela própria patologia ou pelo uso prolongado de corticóides. Nos CR, houve exacerbaçao dos níveis pressóricos em 11% (n=2) e melhora em 18,7% (n=3). Entre os CD, ocorreu normalizaçao da pressao arterial durante a terapia em um paciente (6,2%), por melhora da SN ou retirada do corticóide.
DISCUSSAO
Avaliaram-se, neste estudo, a resposta à CsA em 33 crianças portadoras de SNI, seus efeitos colaterais e a possibilidade de reduçao e até mesmo suspensao do corticóide nos córtico-dependentes. O tempo médio de observaçao variou de três a 12 meses. Os pacientes permaneceram sob acompanhamento, e pretende-se manter a medicaçao nos CD por um ano e, nos CR, por período mais prolongado, com biópsias seriadas de controle.
Córtico-resistentes
Neste trabalho, no grupo CR (n=17), ocorreu remissao total em 53% (n=9), 30% (n=5) dos pacientes obtiveram remissao parcial, 17% (n=3) permaneceram com síndrome nefrótica descompensada e, após três meses de seguimento, foram retirados do estudo. Ponticelli, empregando ciclosporina e tratamento clássico com prednisona em triagem randomizada com 45 adultos e crianças portadoras de SNICR, obteve remissao em 60% dos casos.11
O Grupo Colaborativo de Estudos New York-New Jersey tratou 12 pacientes por cinco meses. A dose inicial de CsA foi de 6 mg/kg/dia, manipulada de maneira a obter níveis sangüíneos por RIE de 300 ng/ml a 500 ng/ml. A proteinúria diminuiu 68% no grupo estudado em relaçao ao controle, que recebeu placebo. Houve incremento da albuminemia de 2,8 g% para 3,5 g% e nenhuma elevaçao no grupo-controle.17
A Sociedade Francesa de Nefrologia Pediátrica, em pesquisa multicêntrica realizada com 65 crianças portadoras de SNI, tratadas com CsA (150-200 mg/m2/dia) por um mês seguida de prednisona em dias alternados por cinco meses, obteve remissao completa em 42% dos casos de LHM e em 30% dos de Gesf. Metade entrou em remissao no primeiro mês de tratamento.10
O Grupo Norte-Americano de Estudo de Síndrome Nefrótica publicou, em 1999, dados de pesquisa randomizada com duraçao de 26 semanas, utilizando baixas doses de prednisona associada à CsA. Houve significativa ocorrência de remissao total ou parcial quando se comparou o grupo que recebeu CsA àquele que recebeu prednisona e placebo.1 8 Comparando este trabalho com os anteriores, obteve-se remissao completa nos córtico-resistentes em 50% (n=4) dos casos com LHM e em 50% (n=4) dos pacientes com Gesf.
Dentre os CR portadores de LHM, um dos pacientes (F.F.R.), inicialmente com boa resposta e melhora do quadro clínico, evoluiu com recidiva da síndrome nefrótica e queda da funçao renal e foi retirado do estudo. A biópsia repetida nao foi satisfatória quanto ao número de glomérulos (apenas seis glomérulos), todos esclerosados e com fibrose intersticial. Há dez meses, em outro esquema terapêutico, mostra funçao renal normal e remissao parcial da SNI. Entre os portadores de Gesf, suspendeu-se a ciclosporina de F.A.R. e J.P., que, em três meses de observaçao, mantiveram proteinúria maciça, hipoalbuminemia e piora da funçao renal. Naquele, o aumento dos níveis de uréia e creatinina foram transitórios, e este encontra-se em insuficiência renal progressiva após dez meses de seguimento.
Córtico-dependentes
No grupo CD (n=16), em que os pacientes apresentavam sintomas de intoxicaçao pelo corticóide, constatou-se que 100% tiveram boa resposta à CsA. Em 68,7% (n=11) foi possível diminuir ou descontinuar a corticoterapia, e apenas 25% (n=4) apresentaram recidivas no período. Inoue Y et al,1 9 tratando durante dois anos pacientes com SNICD pelo emprego de doses moderadas de CsA, consideraram a droga efetiva em evitar recidivas e diminuir os sintomas de iatrogenia aos esteróides com resultados e doses semelhantes às estudadas no presente estudo.
A paciente T.F.S., ao completar um ano de terapia, durante o qual manteve-se em remissao e permaneceu sem corticóide, recidivou durante processo infeccioso banal, evoluindo com aumento dos níveis de uréia e creatinina e grande ganho de peso. Nao houve resposta ao aumento da dose de CsA e à reintroduçao do corticóide. A biópsia renal foi repetida, e nao demonstrou piora do padrao histológico.
Efeitos colaterais
O mais importante efeito colateral da CsA, a nefrotoxicidade, ocorreu em apenas um caso CD, no qual a biópsia renal de controle, realizada após 12 meses de seguimento, demonstrou presença de depósitos hialinos em arteríolas. A realizaçao da biópsia foi motivada pela constataçao de alguns picos hipertensivos. O corticóide havia sido suspenso no segundo mês após a introduçao de CsA, nao houve recidivas durante o período de seguimento, e a uréia e creatinina mantiveram-se normais durante todo o período de seguimento. Após o resultado do exame anatomopatológico, suspendeu-se a medicaçao.
A presença de nefrotoxicidade, caracterizada histologicamente por degeneraçao hialina da arteríola aferente acompanhada por fibrose intersticial e atrofia tubular, pode anteceder a queda da funçao renal como sucedeu em neste estudo.19
Niaudet et al consideram que o risco de desenvolver nefrotoxicidade crônica é maior nos CR, e que esse fato nao se relaciona à duraçao do tratamento, podendo surgir mesmo em presença de funçao renal normal.9
Ioune et al, em estudo prospectivo acompanhando 12 crianças com SNCD durante dois anos por biópsias de controle, encontraram lesoes sugestivas de nefrotoxicidade em sete casos.1 9 Consideram, portanto, que a funçao renal isoladamente nao é confiável como indicador de iatrogenia.
A hipertricose e a hiperplasia gengival encontradas foram freqüentes, como já referido na literatura.12
A hipertensao nao foi problema no acompanhamento clínico. Notou-se, neste estudo, queda da pressao arterial em 12% (n=4) dos pacientes previamente hipertensos; além disso, verificaram-se perda de peso e retomada do crescimento à medida que se reduziu ou se suspendeu o corticóide, mantendo essas crianças em remissao apenas com a CsA.
O mesmo ocorreu com Hino S et al em tratamento médio de 23 meses com doses moderadas de CsA (50 ng/ml a 120 ng/ml). Esses pesquisadores também constataram ganho estatural, queda no número de recidivas e conseguiram reduzir a dose de prednisolona,12 observaçao coincidente com as deste trabalho. Kano K et al20 fazem mençao ao aumento da estatura das crianças durante o período que receberam a CsA. Notou- se também que ocorreram recuperaçao do crescimento e perda do aspecto cushingóide na grande maioria das crianças.
Quanto à incidência de recidivas precoces após a retirada da ciclosporina,21 apenas iniciou-se a suspensao da medicaçao, de maneira que ainda nao há dados para essa análise.
Conclui-se que a CsA representa alternativa válida para uso em pacientes CD com sinais de intoxicaçao pelo corticóide. A literatura sugere que as recidivas após sua retirada podem ser minimizadas, utilizando posologia moderada por períodos prolongados. Saliente-se, no entanto, que é necessária cautela, pois os riscos de nefrotoxicidade sao uma realidade.2 Nos CR, a droga, apesar de menos efetiva, também representa terapêutica válida, mas nesses casos a ocorrência de nefrotoxicidade pode ser maior.
AGRADECIMENTOS
A Sigma Pharma pelas contribuiçoes ao trabalho.
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Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Sao Paulo – Unidade de Nefrologia. Sao Paulo, SP Brasil.
Endereço para correspondência:
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Recebido em 5/9/2001.
Aceito em 10/12/2001.
Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.
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