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Open Access Peer-Reviewed
Artigo de Revisão

O uso de vacinas na profilaxia das infecções do trato urinário

Use of vaccines for prophylaxis of urinary tract infections

José Carlos Carraro-Eduardo; Isabela Ambrosio Gava

Resumo:

O trato urinário é o sítio mais comum de infecçao bacteriana. As infecçoes do trato urinário (ITU) recorrentes em mulheres sem anormalidades anatômicas do trato urinário demandam uso frequente e repetido de antibióticos, aumentando a prevalência de micro-organismos resistentes aos antimicrobianos. A possibilidade de abordagem alternativa, com a utilizaçao de vacinas produzidas a partir de bactérias inativadas ou componentes estruturais desses micro-organismos, é uma realidade palpável. Confirmando resultados observados experimentalmente, estudos clínicos controlados têm mostrado reduçao dos episódios de recorrência, sem efeitos colaterais significativos, com imunoterapia oral ou vaginal. Nesta revisao, foram apresentados os mecanismos de agressao e defesa envolvidos na gênese das infecçoes urinárias em mulheres com trato urinário normal, a evoluçao do conhecimento sobre a imunoterapia nas ITU e as vacinas já disponíveis ou em desenvolvimento para o tratamento dessa importante condiçao clínica.

Descritores: Infecçoes urinárias. Terapêutica. Recidiva.

Abstract:

The urinary tract is the most common site of bacterial infections. Urinary tract infections (UTIs) in women without urinary tract anatomic abnormalities require frequent and repeated use of antibiotics, increasing the prevalence of antimicrobial-resistant microorganisms. The possibility of an alternative approach, with the use of vaccines produced from inactivated bacteria or structural components of these microorganisms, is a reality. Confirming the results observed experimentally, controlled clinical studies of oral or vaginal immunotherapy have shown reductions in the number of episodes of recurrence, without significant side-effects. We reviewed the mechanisms of aggression and defense involved in the pathogenesis of UTIs in women with anatomically normal urinary tracts, the evolution of knowledge about the immunotherapy of UTIs, and the vaccines already available or under development for the treatment of this important clinical condition.

Descriptors: Urinary tract infections. Therapeutics. Recurrence.

INTRODUÇAO

As infecçoes do trato urinário (ITU), caracterizadas pela presença de microorganismo patogênico em algum local das vias urinárias,1 podem ser causadas por qualquer patógeno capaz de colonizar o trato urinário (fungos, parasitas, vírus ou bactérias). Os mais comuns sao as enterobactérias,2 e a Escherichia coli é o uropatógeno responsável por 80% dos casos.3-6 O desenvolvimento da ITU é determinado pela virulência do micro-organismo invasor, pelo tamanho do inoculo e por falhas nos mecanismos de defesa do hospedeiro.3,4,7

As bactérias patogênicas possuem fatores de virulência que as tornam capazes de aderir às células da mucosa urinária, se multiplicar e colonizar o trato urinário.7,8 A adesao é mediada por interaçoes específicas entre componentes da superfície bacteriana (adesinas) e receptores na célula do hospedeiro. As adesinas da E. coli uropatogênica correspondem a estruturas filamentosas denominadas fímbrias, ou a proteínas nao filamentosas na superfície externa da membrana.5 Foram identificados três tipos diferentes de fímbrias: tipo 1 (FimH), tipo P (PapG) e tipo S. Mais de 90% das E. coli causadoras de pielonefrite possuem fímbrias tipo P, que interagem com receptores glicolipídicos. As fímbrias tipo1 se ligam a receptores glicoproteicos que expressam manose em seus sítios de ligaçao. A ligaçao da fímbria 1 à manose permite a colonizaçao do epitélio pela E. coli, enquanto a fímbria P inicia a cascata inflamatória. A imunizaçao contra os receptores da fímbria P pode prevenir a infecçao. Entretanto, estratégias direcionadas contra a colonizaçao parecem ser mais efetivas.3,9 Diferentes tipos de fímbrias podem também ser encontradas em uma mesma cepa de Proteus mirabilis (MR/P, UCA, PMF), todas associadas ao mecanismo uropatogênico de infecçao por esta bactéria.10,11

A capacidade de competir com o hospedeiro por estoques de ferro é outro mecanismo de virulência. Algumas bactérias patogênicas possuem aerobactina e enterobactina, substâncias que atuam na captaçao do ferro.5,12

O principal mecanismo de defesa contra os uropatógenos é o fluxo constante de urina.13 O pH ácido, a presença de células polimorfonucleares, a glicoproteína de Tamm-Horsfall, a concentraçao de ureia e a osmolaridade sao características específicas que inibem a adesao bacteriana à mucosa vesical.4,7,8 A destruiçao bacteriana envolve o sistema complemento e a produçao local de IgA da mucosa, direcionados contra a superfície bacteriana. Resposta imune sérica, específica e adquirida, é mediada por IgM e IgG e acompanha a pielonefrite aguda entre 7 e 10 dias após o início da infecçao. Os anticorpos urinários (IgA secretora, IgM e IgG séricos) se ligam a estruturas bacterianas, como fímbrias e os antígenos O e K bacterianos, de modo a facilitar sua eliminaçao.4,7,8

A crescente resistência dos uropatógenos e a falta de perspectivas quanto ao desenvolvimento de novos antimicrobianos poderao comprometer o tratamento das ITU e de outras infecçoes. Torna-se imperativo o desenvolvimento de estratégias que reduzam a induçao de resistência bacteriana sem afetar a eficácia do tratamento.14-18 Inúmeros estudos demonstraram a açao do extrato de cranberry, um composto natural, na prevençao das infecçoes urinárias recorrentes.19-22 O uso de vacinas na profilaxia das infecçoes urinárias pode ser uma alternativa promissora.

Este artigo pretendeu apresentar as principais evidências científicas a respeito da imunoterapia na prevençao das ITU.

Histórico

O uso de probióticos constituídos de cepas de E. coli teve início na década de 1920, para tratamento de doenças infecciosas e inflamatórias crônicas do intestino.23 A concepçao do uso de substratos bacterianos como forma de estimular o sistema imune e reduzir as ITU recorrentes surgiu há 40 anos, quando os conhecimentos sobre potenciais mecanismos imunes envolvidos nao eram ainda bem compreendidos.

Na década de 1980, ocorreu declínio na incidência de ITU em adultos, crianças e gestantes tratadas com extrato de E. coli.24 Em 1986, Frey et al. observaram significativa reduçao do uso de antibióticos em mulheres com cistite recorrente tratadas com extrato bacteriano.25 Extratos compostos por bactérias em sua forma integral ou por fragmentos delas promoveram proteçao em alguns indivíduos. Fímbrias e diversas outras moléculas expressas na superfície bacteriana se tornaram objeto de estudo e alvo em potencial para o desenvolvimento de vacinas.26 Nos últimos anos, a melhor compreensao dos mecanismos envolvidos na resposta imune tem consolidado o uso de tais substâncias como imunoestimulantes.27

Bases científicas

Vacinas sao preparados biológicos usados para estabelecer ou melhorar a imunidade humoral contra uma doença específica.28 Resposta imune adaptativa tem início quando o patógeno invasor é capaz de se evadir dos mecanismos de defesa envolvidos na resposta imune inata. Sua eficácia está relacionada à interaçao entre três tipos celulares: as células apresentadoras de antígenos, os linfócitos T derivados do timo e os linfócitos B da medula óssea. As primeiras sao capazes de capturar, processar e apresentar o antígeno às células T, para reconhecimento pelo receptor celular de superfície. Os receptores de superfície das células B, isto é, as imunoglobulinas, podem reconhecer diretamente o antígeno, processo que leva à produçao de células plasmáticas capazes de secretar subclasses de anticorpos (IgA, IgE, IgG e IgM). Esses anticorpos atuam na prevençao ou contençao inicial da infecçao e estao envolvidos na destruiçao de células infectadas através de citotoxicidade dependente de anticorpos ou de lise mediada por complemento.28

A memória imunológica permite rápido aumento da resposta após nova exposiçao ao antígeno. Esse efeito desempenha um papel importante na funçao do sistema imune e é um dos princípios da vacinaçao.28

Vacinas disponíveis ou em desenvolvimento

OM-89 (Uro-Vaxom)

O OM-89 é um extrato bacteriano formado por componentes extraídos de 18 cepas de E. coli uropatogênicas, com capacidade de estimular o sistema imunológico do organismo por meio de diversos mecanismos. O composto é comercializado na forma de cápsulas e é administrado por via oral.24,26,27,29-32

Diversos estudos in vitro demonstraram que o OM-89 leva à produçao de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon gama e das interleucinas 1 e 6 por monócitos presentes no sangue periférico, além de estimular os linfócitos B, a produçao de anticorpos contra E. coli e a atividade fagocítica dos macrófagos e células natural killer.26,29-34

Sedelmeier e Bessler concluíram que administraçoes múltiplas de extrato de E. coli por via oral induzem a produçao dose-dependente de anticorpos séricos específicos do tipo IgG e IgM.34 Huber et al. mostraram que os anticorpos obtidos eram capazes de reconhecer e se ligar as 18 cepas de E. coli e também a outras cepas bacterianas comumente isoladas em pacientes com ITU, como Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.35 Nauck et al. atestaram que o OM-89 apresenta a propriedade de estimular a atividade de leucócitos polimorfonucleares de coelhos contra cepas de E. coli.36

Tammen estudou 120 pacientes com ITU de repetiçao. O número de recorrências foi significativamente menor no grupo tratado com extrato de E. coli durante os 3 meses de tratamento e nos meses subsequentes.37 Schulman et al. encontraram média de recorrências de 0,7 em pacientes tratados e 1,5 no grupo placebo.38 Magasi et al. também demonstraram efeito significativo do extrato de E. coli na prevençao de ITU recorrente. Durante todo o período do estudo, 13,8% dos pacientes que receberam o extrato apresentaram recorrência, enquanto que no grupo placebo 79,6 % dos pacientes apresentaram recorrência (p < 0,0005).39

Bauer et al. analisaram cinco estudos duplo-cegos, placebo controlados, que demonstraram proteçao do OM-89 em pacientes com infecçao urinária recorrente.32 Em estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado com 454 mulheres, os mesmos autores investigaram os efeitos do extrato de E. coli e encontraram reduçao significativa de recorrências.24

Resultados semelhantes foram obtidos por Naber et al., em meta-análise que incluiu 5 ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo. A incidência de ITU foi significativamente menor nos pacientes tratados com o OM-89.27

Nas últimas décadas, o extrato de E. coli demonstrou ser eficaz e seguro. Os efeitos adversos mais encontrados foram cefaleia e desconforto gastrointestinal, porém a ocorrência desses efeitos foi similar àquela observada nos controles. Nao foram observados efeitos adversos preocupantes ou inesperados.26,30,32

SolcoUrovac

O SolcoUrovac é uma vacina formada por 10 cepas de bactérias uropatogênicas inativadas. Seis sorotipos de E. coli, bem como cepas de Proteus mirabilis, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae e Enterococcus faecalis, fazem parte da composiçao da vacina, que é administrada na forma de supositórios vaginais. A eficácia da vacina foi demonstrada na segunda fase de dois estudos independentes, que indicaram que o SolcoUrovac pode ser uma alternativa aos esquemas profiláticos de antibiótico em mulheres com infecçoes urinárias recorrentes.40,41

Hopkins et al., em estudo clínico duplo-cego e controlado por placebo, randomizaram 75 pacientes em três grupos que receberam: imunizaçao primária sem dose de reforço da vacina (grupo I), imunizaçao primária e doses de reforço da vacina (grupo II) e placebo (grupo III). A ocorrência de infecçao urinária foi maior no grupo III, comparado com o grupo que recebeu a vacina associada a doses de reforço da vacina. Nas mulheres com idade inferior a 52 anos e vida sexual ativa que receberam a vacina e o reforço, foi observada incidência significativamente menor de ITU por E. coli. Febre, sangramento vaginal, rash vaginal, náusea e cefaleia foram os eventos adversos mais observados. Nao houve diferença significativa na frequência de efeitos adversos e nos níveis de anticorpos na urina e em fluidos vaginais nos três grupos.40

Resultados similares foram encontrados por Uehling et al. em estudo duplo-cego controlado por placebo. O intervalo livre de infecçoes do trato urinário foi maior nas pacientes que receberam a vacina.41

Adesina FimH

A fímbria tipo 1, encontrada em espécies de E. coli, é um heteropolímero formado por uma subunidade maior (FimA) e três subunidades menores (FimF, FimG e FimH).42 As evidências sugerem tratar-se de importante fator iniciador da ITU bacteriana, por promover adesao ao uroepitélio e colonizaçao do trato urinário. Thankavel et al. avaliaram a resposta humoral decorrente de imunizaçoes via intramuscular e subcutânea e observaram que a subunidade FimH apresenta caráter imunogênico em ratos. Os anticorpos séricos direcionados contra componentes da subunidade FimH protegeram contra a colonizaçao bacteriana in vivo. O mecanismo de proteçao envolve o bloqueio da adesao bacteriana às células epiteliais do trato urinário. Nos animais imunizados houve menor incidência de cistite experimental por E. coli, e o nível de anticorpos contra FimH na bexiga foi marcadamente maior.42 Em consonância, Langermann e Ballou mostraram que a imunizaçao sistêmica em ratos, com vacina composta por FimH, resulta em elevaçao dos níveis séricos de anticorpos IgG e bloqueio à adesao bacteriana.43

Langermann et al. administraram vacina intramuscular composta por FimH em primatas.44 Após 2 doses da vacina e uma dose de reforço transcorridas 48 semanas, concluíram que a vacina de FimH induziu imunidade protetora. Anticorpos séricos e vaginais do tipo IgG contra FimH foram identificados apenas nos primatas imunizados. O nível de anticorpos nas secreçoes mucosas pode ser mais significativo do que o nível sérico de anticorpos na proteçao da mucosa contra a infecçao. Uma limitaçao do estudo é o pequeno número de animais. Esses dados sao promissores e oferecem substrato racional para o desenvolvimento de estudos clínicos controlados.

Receptores de ferro

Alteri et al. identificaram, a partir de cepas de E. coli uropatogênicas, seis proteínas (ChuA, Hma, Iha, IreA, IroN e IutA) envolvidas na captaçao de ferro pelas células bacterianas. Posteriormente, as proteínas purificadas, associadas a um adjuvante, foram administradas por via intranasal a um grupo de ratos, com sucessivas doses de reforço, 7 e 14 dias após a vacina inicial. Após essa etapa, os animais foram submetidos a ITU experimental para avaliar a resposta imunológica gerada pela vacina. Os pesquisadores concluíram que a vacinaçao com determinados receptores de ferro é capaz de gerar imunidade protetora contra ITU experimental. A produçao de anticorpos desempenhou papel importante na proteçao contra infecçao e se correlacionou com menor colonizaçao da bexiga. Todos os antígenos foram capazes de provocar aumento significativo nos níveis séricos de IgG e IgM antígeno-específicos. Entretanto, os animais imunizados com Hma, IreA e IutA apresentaram elevaçao mais dramática dos títulos de IgG, quando comparados com IgM.45

Russo et al. testaram, em ratos, a hipótese do receptor IroN ser capaz de conferir proteçao in vivo contra ITU por meio de resposta imune específica, mediada por anticorpos contra o receptor. Os animais imunizados, ao contrário do observado no grupo controle, apresentaram elevaçao significativa dos títulos de anticorpos IgG séricos.46

As evidências sugerem que essa classe de moléculas é capaz de oferecer proteçao contra infecçoes por E. coli. Estudos futuros sao necessários a fim de avaliar a sua aplicabilidade na prática médica e os possíveis efeitos em humanos.

Proteus mirabilis

A adesao bacteriana ao uroepitélio constitui etapa crucial no desenvolvimento da ITU por Proteus mirabilis. Diferentes tipos de fímbrias podem ser encontrados em uma mesma cepa de P. mirabilis (MR/P, UCA, PMF).

Li et al. avaliaram, em ratos, a eficácia da administraçao de diferentes vacinas formadas por P. mirabilis, fímbria MR/P ou pela adesina MrpH, um fragmento da fímbria MR/P.10 A imunizaçao intranasal foi capaz de prevenir ITU induzida pela inoculaçao do P. mirabilis no trato urinário e conferiu a mais ampla resposta quanto à produçao de anticorpos, com elevaçao dos níveis de anticorpos séricos, urinários, vaginais, biliares e na bexiga. A imunizaçao pela via subcutânea induziu maior produçao de anticorpos tipo IgG, o que nao necessariamente resultou em proteçao mais efetiva. A vacina formada pela bactéria em sua forma integral é efetiva via subcutânea e intranasal, enquanto a vacina composta pela fímbria MR/P é efetiva via intranasal e transuretral. Ambas as vacinas foram eficazes na proteçao contra P. mirabilis. Nos animais vacinados com o P. mirabilis em sua forma integral, a vacina subcutânea, ao contrário da intranasal, nao foi capaz de estimular a produçao de anticorpos urinários, na bexiga, no lavado vaginal ou na bile. A produçao de IgA nos sítios anteriormente citados foi outra característica dos animais que receberam as vacinas de P. mirabilis e de MrpH por via intranasal. A produçao de anticorpos pela vacina formada por fímbria MR/P foi menos vigorosa quando comparada à produzida pela vacina com bactérias em sua forma integral. Nos ratos imunizados com a referida fímbria por via transuretral e intranasal, foi observada reduçao significativa na colonizaçao do trato urinário pelo P. mirabilis.10

Scavone et al. investigaram a resposta imune decorrente da administraçao transuretral e intranasal das proteínas recombinantes MrpA, UcaA e PmfA, obtidas a partir das fímbrias MR/P, UCA e PMF, respectivamente. As duas vias de administraçao estimularam a resposta humoral, com produçao local e sistêmica de anticorpos, bem como a resposta imune celular. A via intranasal parece ser mais efetiva no estímulo à produçao de anticorpos no trato urinário e na proteçao contra a ITU experimental. Os ratos imunizados por essa via apresentaram significativa produçao sérica de IgG e IgA, e os animais que receberam PmfA e MrpA via transuretral exibiram menor colonizaçao renal pelo P. mirabilis.11 Esses mesmos autores já haviam demonstrado que a imunizaçao sistêmica via subcutânea com subunidades das fímbrias do P. mirabilis (MrpA, UcaA e PmfA) determina significativa resposta humoral, capaz de proteger os ratos imunizados contra a ITU ascendente pela mesma bactéria. Os resultados mais promissores foram obtidos com a administraçao do antígeno MrpA, subunidade da fímbria MR/P.47


CONCLUSAO

As evidências sugerem que as vacinas sao uma estratégia promissora na profilaxia de infecçoes do trato urinário, na medida em que demonstram ter potencial antigênico e possuem capacidade de evocar imunidade protetora. Estudos futuros sao necessários a fim de aprimorar o conhecimento a respeito dos mecanismos celulares e inflamatórios desencadeados em animais e no organismo humano, o que permitirá a otimizaçao das estratégias de imunizaçao contra as infecçoes urinárias. Os benefícios do uso clínico de vacinas em grupos específicos de pacientes com ITU, tais como gestantes, crianças e naqueles com uso de cateter vesical, ainda necessitam de avaliaçoes controladas. Na ITU recorrente em mulheres jovens e na pós-menopausa os resultados encontrados respaldam a utilizaçao dessa alternativa terapêutica.


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Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense - FM/UFF.

Correspondência para:
José Carlos Carraro Eduardo
Estrada Francisco da Cruz Nunes, 8.100, casa 503 - Itaipu
Niterói - RJ - Brasil
CEP 24350-310
E-mail: carraroeduardo@gmail.com

Data de submissao: 04/07/2011.
Data de aprovaçao: 08/11/2011.
Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.

O referido estudo foi realizado na FM/UFF.


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