J. Bras. Nefrol. 2006;28(2 suppl. 1):12-7.

Artigos

Obesidade, síndrome metabólica e progressão da lesão renal

Rogério Baumgratz de Paula

Obesity, metabolic syndrome and progression of kidney disease

 

Resumo:

Nas duas últimas décadas, a prevalência da obesidade e de síndrome metabólica tem aumentado de modo paralelo ao aumento da prevalência de doença renal crônica (DRC). A obesidade impoe alteraçoes hemodinâmicas e metabólicas renais que contribuem para o desenvolvimento de DRC além de contribuir para a progressao de lesoes renais pré-existentes. No presente artigo, os autores discutem aspectos da interaçao entre obesidade, síndrome metabólica e rim, bem como os principais mecanismos relacionados à induçao e à progressao da lesao renal em obesos.

Descritores: Obesidade. Hemodinâmica renal. Alteraçoes metabólicas. Lesao renal.

Abstract:

In the past two decades, the prevalence of obesity and metabolic syndrome has increased in parallel with the increase in chronic kidney disease (CKD). Obesity courses with renal hemodynamic and metabolic changes that contribute to the development of CKD. Furthermore, obesity can aggravate pre-existing kidney lesions. In this paper, the author discusses the relationship between obesity, metabolic syndrome and kidney function as well as the main mechanisms of obesity-associated chronic kidney alterations

Descriptors: Obesity. Renal hemodynamic. Metabolic changes. Kidney lesions.

 

OBESIDADE, SINDROME METABOLICA E PROGRESSAO DA LESAO RENAL

Nas duas últimas décadas, a prevalência da obesidade e, por conseguinte, de síndrome metabólica tem aumentado em proporçoes alarmantes, nao apenas em países desenvolvidos¹, mas também em naçoes em desenvolvimento. Em recente publicaçao do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, num universo de 95,5 milhoes de brasileiros com idade igual ou superior a 20 anos, o percentual de pessoas com sobrepeso foi igual a 40,6%, das quais 10,5 milhoes foram consideradas obesas². Ainda mais preocupante é a constataçao de que este aumento tem sido observado também na populaçao infantil^3,4. A obesidade associa-se a uma série de complicaçoes clínicas, como as lesoes osteomioarticulares, as neoplasias, alteraçoes psicológicas e, mais freqüentemente, o diabete melito (DM) e a hipertensao arterial (HA)^5,6. A interaçao entre obesidade e DM tipo 2 é conhecida de longa data. Assim, a maioria dos pacientes diabéticos é obesa e a maioria dos obesos apresenta resistência à insulina¹⁵. O mesmo tem sido documentado em relaçao à associaçao da obesidade com a HA. Dados do estudo de Framingham mostram que 78% do risco de desenvolvimento de HA em homens e 65% em mulheres podem ser diretamente atribuídos à obesidade⁶. Considerando que o DM tipo 2 e a HA constituem as duas principais causas de doença renal crônica, a obesidade representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de DRC. Alguns estudos têm confirmado esta associaçao. Enquanto os dados dos NHANES I, II e III evidenciam reduçao de fatores de risco cardiovascular tradicionais como tabagismo e hipercolesterolemia, ao longo das duas últimas décadas a prevalência de DRC, ao contrário, apresentou incremento superior a 100%⁷. Concomitantemente, neste período, a prevalência de obesidade aumentou paralelamente ao crescimento da incidência de DRC, sugerindo que a obesidade, comumente associada ao DM e à HA, é causa indireta de DRC. Em concordância, Chen e cols⁸, analisando 6.000 mil participantes do NHANES III, verificaram que o risco de desenvolvimento de DRC, foi diretamente proporcional ao número de componentes da SM.

Por outro lado, uma questao pouco abordada é a relaçao direta entre obesidade e lesao renal. Em 1974, Weisinger e cols. relataram a associaçao entre obesidade mórbida com proteinúria e sugeriram a obesidade, como causa direta de lesao renal⁹. Posteriormente, outros autores confirmaram estes achados em pequenas séries de pacientes portadores de obesidade mórbida^10,11. No entanto, nem todos os pesquisadores consideravam a obesidade como causa de glomerulopatia. Duas décadas atrás, Glassock afirmava que a presença de proteinúria em obesos era uma manifestaçao rara, relacionada à GESF idiopática e muitas vezes associada à nefropatia diabética¹². Esta concepçao só foi mudada em 2001, quando Kambham e cols. publicaram uma extensa revisao de 6.618 biópsias renais realizadas entre 1986 e 2000¹³. Neste estudo, os autores observaram aumento de dez vezes na incidência de glomerulopatia associada à obesidade, ao compararem os achados de biópsias renais do ano de 1986 com aqueles do ano de 2000. As principais alteraçoes glomerulares encontradas foram glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), aumento do volume dos glomérulos e fusao podocitária. Esta condiçao é distinta da GESF idiopática, pois, embora se manifeste com proteinúria maciça, cursa com menor incidência de síndrome nefrótica e evolui de modo indolente. Ainda de acordo com os autores, cerca de 10% dos casos evolui para DRC.

Além de causar lesao renal, a obesidade pode acelerar a perda da funçao renal em pacientes portadores de glomerulopatias. Em um estudo realizado por Bonnet e cols. em portadores de nefropatia IgA, os autores observaram que pacientes com IMC superior a 25kg/m² apresentavam maior probabilidade de desenvolverem lesoes histológicas mais complexas, HA e progressao para falência funcional renal (FFR), quando comparados aos pacientes magros¹⁴. Do mesmo modo, Morales e cols. avaliaram pacientes proteinúricos submetidos a dieta hipocalórica e normoprotéica durante 5 meses, comparados a um grupo controle mantido em dieta sem restriçoes¹⁵. Ao final do período de acompanhamento, os autores observaram que a perda de apenas 4,1% do peso corporal foi associada a cerca de 31% de reduçao na proteinúria. Contrariamente, no grupo controle, houve tendência a incremento da proteinúria.

Mesmo em fases avançadas de FFR, a obesidade parece acelerar a perda de funçao renal. Assim, Johnson e cols. compararam pacientes obesos e nao-obesos em programa de diálise peritoneal e concluíram que a obesidade acelerava a perda da funçao renal residual nesta populaçao¹⁶. Consideradas em conjunto, pode-se sugerir que a obesidade é um fator de risco para o desenvolvimento de lesao glomerular, bem como para a progressao de lesoes renais preestabelecidas.

MECANISMOS DA LESAO RENAL INDUZIDA PELA OBESIDADE

Os mecanismos pelos quais a obesidade e a SM induzem lesao renal nao estao completamente elucidados. Didaticamente, podemos classificá-los como predominantemente hemodinâmicos e como hormonais-metabólicos, com a ressalva de que ambos os mecanismos estao em constante interaçao.

ALTERAÇOES HEMODINAMICAS E LESAO RENAL

Em indivíduos obesos, ocorre elevaçao das necessidades metabólicas basais, com acúmulo de produtos do metabolismo celular. Conseqüentemente, a obesidade é acompanhada de alteraçoes hemodinâmicas caracterizadas por aumento do fluxo sanguíneo regional, do débito cardíaco (DC) e da pressao arterial¹⁷. Parte do aumento do DC ocorre em resposta à maior demanda metabólica do tecido adiposo, porém uma porçao significativa é destinada a órgaos nao-adiposos como o coraçao e os rins¹⁸. Animais e seres humanos portadores de obesidade apresentam hipertrofia renal compensatória, vasodilataçao da arteríola aferente, aumento do fluxo plasmático renal e hiperfiltraçao glomerular. Como conseqüência, ocorre aumento da reabsorçao tubular proximal de sódio, evento que ativa o “feedback” da mácula densa. De acordo com esta hipótese, a maior reabsorçao de sódio nos segmentos proximais do néfron reduz a oferta de cloreto de sódio ao túbulo distal, o que leva a vasodilataçao da arteríola aferente e ao aumento da atividade do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), perpetuando, deste modo, o balanço positivo de sódio e o estresse glomerular¹⁹.

Em obesos, a compressao extrínseca renal pela gordura perinefrética pode tornar lento o fluxo sanguíneo renal nos vasa recta, aumentando assim a reabsorçao de sódio. A estimulaçao do sistema nervoso simpático, a resistência à leptina e a resistência insulínica constituem outros mecanismos responsáveis pela retençao salina, hipertensao arterial e lesao renal^19,20.

A expressao clínica da hiperfiltraçao glomerular nos obesos é a presença de microalbuminúria e, por vezes, de proteinúria nefrótica, que podem ser atenuadas pelo controle da hipertensao sistêmica e pela reduçao do peso corporal^21,22. Em um estudo realizado em caes obesos, observamos significativa elevaçao do fluxo plasmático renal e da filtraçao glomerular em relaçao aos animais do grupo controle. Além disso, a obesidade levou a retençao de sódio, hipertensao arterial²³ e microalbuminúria (dados nao publicados). Em outro estudo realizado neste modelo, nove semanas após a induçao da obesidade, os autores observaram expansao da cápsula de Bowman e aumento da matriz mesangial. A esses achados associaram-se maior expressao de TGFβ1 (transforming growth factor beta 1) glomerular e aumento dos níveis de glicosaminoglicanos na membrana basal tubular^24,25. Em casos de obesidade de duraçao prolongada, histologicamente observam-se glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) e espessamento das membranas basais glomerular e tubular, alteraçoes estas que se associam a aumento do volume do glomérulo, sendo muito semelhantes às alteraçoes observadas na nefropatia diabética¹³.

Portanto, as alteraçoes glomerulares relacionadas à obesidade caracterizam-se por vasodilataçao da arteríola aferente, hipertensao e hiperfiltraçao glomerulares, aumento da reabsorçao de sódio nos segmentos proximais do néfron além de maior atividade do SRAA por estimulaçao da mácula densa. Com a perpetuaçao do processo, observa-se GESF associada a glomerulomegalia. A estas alteraçoes, somam-se distúrbios metabólicos e expressao de fatores de crescimento, achados estes que interligam obesidade e síndrome metabólica com lesao renal.

ALTERAÇOES METABOLICAS E LESAO RENAL

Além das alteraçoes hemodinâmicas características da obesidade, as alteraçoes metabólicas também apresentam impacto desfavorável na evoluçao das doenças renais. Até recentemente, os adipócitos eram considerados apenas células de armazenamento de ácidos graxos e lípidios. No entanto, nos últimos anos, estas células passaram a ser vistas como “órgao endócrino” e como fonte de mediadores da síndrome metabólica, ao secretarem citocinas pró-inflamatórias e diversos hormônios^26,27. Estudos recentes responsabilizam os macrófagos, que infiltram os adipócitos, como principal fonte de citocinas mediadoras de lesao renal na SM^28,29. Entre as principais alteraçoes metabólicas associadas ao dano renal no paciente obeso, citam-se o aumento da atividade glicocorticóide, os distúrbios do metabolismo do ácido úrico, a resistência à insulina, o aumento de atividade da angiotensina II (AII) e a hiperleptinemia. Dada a complexidade de alteraçoes metabólicas envolvidas na gênese e na progressao da lesao renal, nos parágrafos que se seguem, discutiremos apenas os 3 últimos mecanismos, por estarem os mesmos melhor elucidados.

Nas últimas décadas, diversas observaçoes experimentais e clínicas têm relacionado a resistência insulínica à agressao ao endotélio vascular e à gênese da hipertensao arterial^30,31. Pacientes hipertensos apresentam correlaçao positiva entre níveis plasmáticos de insulina e pressao arterial³². Do mesmo modo, ratos Dahl sensíveis ao sal, geneticamente predispostos a desenvolverem HA, apresentam hiperinsulinemia³³. Ao contrário, portadores de HA secundária nao apresentam resistência insulínica³³. Estes achados sao compatíveis com a hipótese de determinaçao genética da relaçao da HA com resistência à insulina³⁴. Neste sentido, algumas alteraçoes genéticas potencialmente indutoras de HA têm sido demonstradas em indivíduos resistentes à insulina. Reduçao da atividade do receptor β₃-adrenérgico envolvido na lipólise visceral e mutaçoes genéticas em cromossomos implicados no controle da secreçao de insulina e no desenvolvimento de hipertensao sao exemplos destas alteraçoes^35,36.

Clinicamente, é sabido que indivíduos hipertensos apresentam prevalência de DM duas vezes maior que a populaçao de normotensos. Do mesmo modo, portadores de DM tipo 2, resistentes à insulina, apresentam maior prevalência de HA que a populaçao geral. Com base nestes dados, pode-se admitir que indivíduos obesos, na sua maioria resistentes à insulina e hipertensos, estariam expostos aos danos renais causados pela HA. No entanto, até o presente momento, nao existem evidências epidemiológicas que permitam afirmar que a resistência insulínica seja causa de hipertensao arterial³⁷.

Por outro lado, a hiperinsulinemia constitui a alteraçao central da síndrome metabólica. Além de suas açoes clássicas relacionadas ao metabolismo glicídico e lipídico, a insulina exerce açao vasoconstritora da arteríola eferente e aumenta a expressao de fatores de crescimento em células mesangiais³⁸. Estas alteraçoes resultam em hiperfiltraçao glomerular e expansao da matriz mesangial, achados similares aos da nefropatia diabética. Em estudo realizado em macacos Rhesus, uma espécie que desenvolve DM na senilidade, Cusumano e cols.³⁹ observaram que animais idosos apresentavam aumento do volume glomerular e expansao mesangial que precederam o desenvolvimento de hiperglicemia e que se correlacionaram com a hiperinsulinemia. Os autores concluem que a hiperinsulinemia é capaz de induzir hiperfiltraçao glomerular antes do desenvolvimento de hiperglicemia. Esta alteraçao tem contrapartida em pacientes portadores de DM 2. É descrito que portadores de diabete tipo 2 podem apresentar hiperinsulinemia vários anos antes do desenvolvimento de DM. Portanto, de modo similar ao descrito em primatas, é possível que estes pacientes apresentem hiperfiltraçao glomerular mesmo antes da instalaçao do diabete melito.

Além disso, a insulina interfere em inúmeros mecanismos de sinalizaçao celular. Aumento da atividade simpática e da reabsorçao renal de sódio, potencializaçao da resposta vascular à AII e à aldosterona, reduçao da atividade do peptídeo natriurético atrial, aumento do estresse oxidativo, aumento da expressao do inibidor da ativaçao do plasminogênio (PAI-1), aumento dos ácidos graxos livres, açoes tróficas sobre a musculatura lisa vascular e aceleraçao do processo aterosclerótico³⁸ sao mecanismos pelos quais a hiperinsulinemia pode causar lesao renal. Deste modo, portadores de SM, resistentes às açoes fisiológicas da insulina, podem apresentar lesao endotelial e conseqüentemente dano renal, independente da interaçao da hiperinsulinemia com HA.

Uma alteraçao hormonal recém-descrita é a associaçao entre acúmulo abdominal de gordura e atividade do sistema SRAA. O tecido adiposo expressa os genes da enzima de conversao da angiotensina (ECA), produz angiotensinogênio, renina e elementos geradores de AII independentes da ECA, como a quimase, catepsinas e tonina, além de expressar receptores da AII⁴⁰. Animais submetidos a jejum prolongado reduzem a expressao de RNA mensageiro para o angiotensinogênio. Ao contrário, a obesidade aumenta a expressao do RNA para o angiotensinogênio no tecido adiposo. Baseado nestas observaçoes, tem sido sugerido que a AII pode regular o crescimento e a diferenciaçao de adipócitos. Além disso, a possibilidade de o angiotensinogênio produzido nos adipócitos alcançar a circulaçao sistêmica, bem como a propriedade do tecido adiposo de produzir AII, têm sido aventados como mecanismos responsáveis pelos danos cardiovascular e renal na obesidade^40,41.

Outro hormônio relacionado ao acúmulo central de gordura é a leptina. A caracterizaçao de algumas açoes da leptina representou um avanço no estudo da obesidade, ao revelar alguns mecanismos neuroendócrinos fundamentais para o controle do apetite e para o gasto energético. A leptina, hormônio produzido nos adipócitos, age no hipotálamo, causando saciedade, aumentando a termogênese e ativando o sistema nervoso simpático⁴². Animais obesos apresentam resistência à leptina, o que aumenta sua concentraçao plasmática e conseqüntemente leva a maior estimulaçao do SNS. Recentemente, foi sugerida a possibilidade de que os efeitos anoréticos da leptina sejam independentes de seus efeitos simpaticotônicos. Desta forma, animais resistentes aos efeitos anoréticos da leptina desenvolveriam obesidade, mas preservariam intacta a sensibilidade à estimulaçao do SNS, com aumento da atividade deste sistema e desenvolvimento de HA⁴³.

A leptina pode também atuar em outros mecanismos de lesao renal, nao necessariamente relacionados à HA. Estudos recentes têm demonstrado que a leptina aumenta a expressao de citocinas fibrogênicas como o TGFβ1 no endotélio glomerular e no interstício renal, facilitando a proliferaçao e a esclerose glomerular⁴⁴. Além disso, por meio de sua interaçao com os peroxisome proliferator activador receptors (PPARs), especialmente o PPAR^γ, a leptina contribui para o acúmulo de gordura no tecido adiposo subcutâneo e reduz a deposiçao de gordura na regiao central do abdome e em órgaos nao adiposos como o fígado e os rins⁴⁵. Deste modo, a leptina atenua os efeitos deletérios da deposiçao de ácidos graxos livres nestes órgaos. Contudo, em situaçoes de resistência às suas açoes, ocorre acúmulo gordura abdominal, aumento da produçao de ácidos graxos livres, resistência insulínica e esteatose generalizada. Estes eventos, denominados lipotoxicidade, causam lesao hepática, pancreática, cardíaca e possivelmente renal.

Concluindo, a obesidade parece constituir um fator de risco para o desenvolvimento e progressao da DRC, independente de sua associaçao com a HA e com o diabete melito. Múltiplos sao os mecanismos pelos quais a obesidade e a SM causam lesao renal, merecendo destaque as alteraçoes hemodinâmicas e sua interaçao com distúrbios metabólico-hormonais.

PREVENÇAO E TRATAMENTO DA LESAO RENAL ASSOCIADA A OBESIDADE

Com base no exposto, podemos concluir que o combate à obesidade constitui a medida mais eficaz para a prevençao primária de nefropatias. A manutençao do peso corporal ideal pode atenuar o desenvolvimento de DM e de HA, duas causas freqüentes de DRC, além de prevenir o desenvolvimento da glomerulopatia associada à obesidade.

Em relaçao à prevençao secundária, parece claro que as alteraçoes hemodinâmicas e metabólicas da obesidade podem ser significativamente atenuadas pela perda de peso, reduzindo desta forma a velocidade de progressao da lesao renal em nefropatas.

Embora nao seja nosso objetivo discutir o tratamento farmacológico na progressao da lesao renal, vale lembrar que a intervençao medicamentosa deve ser individualizada de acordo com os componentes da SM preponderantes em cada caso. Assim, o uso de estatinas, comprovadamente eficaz na prevençao secundária de DRC, deve ser encorajado em pacientes com colesterol elevado. A administraçao de medicaçoes que antagonizem o sistema renina-angiotensina-aldosterona constitui outra medida de eficácia comprovada. Sua açao benéfica é obtida pela atenuaçao da hipertensao intraglomerular, pela eficácia anti-hipertensiva e pela melhora da sensibilidade à insulina. Finalmente, o uso de agonistas dos PPARs, como os fibratos, as tiazolinedionas e a metformina, constituem importantes alternativas terapêuticas para o paciente portador de SM.

REFERENCIAS

1. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA 2002;288:1723-27.

2. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – Pesquisa de Orçamentos Familiares – POF 2002-2003 – Comunicaçao Social – 16 de dezembro de 2004. Disponível em http://www.ibge.gov.br.

3. Carmo VMP, Santos HFM, Carvalho LO, Campissi LN, Pinto OS, Silveira WJ e Paula, RB. Prevalência de Hipertensao Arterial em Ambulatório de Nefrologia Pediátrica: Análise Retrospectiva – X Congresso Brasileiro de Hipertensao – Ribeirao Preto – Agosto 2005.

4. Sorof J. and Daniels S. Obesity Hypertension in Children: A problem of Epidemic Proportions. Hypertension 2002;40:441-7.

5. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health – National Heart, Lung, and Blood Institute National High Blood Pressure Education Program. NIH Publication Nº. 04 -5230 – August 2004.

6. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J 3rd, Castelli WP. Incidence and precursors of hypertension in young adults: The Framingham Offspring Study. Prev Med 1987;16:235-51.

7. U.S. Renal Data System. USRDS 2003 15th Annual Data Report: Atlas of end-stage renal disease in the United States. Bethestda (MD): National Institutes of Healthy, National Institute of Diabetes and digestive and Kidney Diseases, 2003 – Disponível em http://www.usrds.org.

8. Chen J, Muntner P, Hamm LL, Jones DW, Batuman V, Fonseca V, Whelton PK, and He J. The Metabolic Syndrome and Chronic Kidney Disease in U.S. Adults Ann Intern Med. 2004;140:167-74.

9. Weisinger JR, Kempson RL, Eldridge L & Swenson RS. The nephrotic syndrome: A complication of massive obesity. Ann Intern Med 1974;81:440-7.

10. Kasiske BL and Napier J. Glomerular sclerosis in patients with massive obesity. Am J Nephrol 1985;5:45-50.

11. Warnke RA, Kempson RL. The nephrotic synfrome in massive obesity: A study by light, immunofluorescence, and electron microscopy. Arch Pathol Lab Med 1978;102:431-8.

12. Dornfeld LP: Obesity. In Textbook of Nephrology, Massay SG and Glassock RJ (eds), Williams and Wilkins, 3ª Ed, Baltimore, 1995;1128-3.

13. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, and D’Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 2001; 59: 1498-509.

14. Bonnet F, Deprele C, Sassolas A, Moulin P, Alamartine E, Berthezene F, Berthoux F. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA nephritis. Am J Kidney Dis 2001;37:720-7.

15. Morales E, Valero MA, Leon M, Hernandez E, Praga M: Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003;41:319- 27.

16. Johnson DW, Mudge DW, Sturtevant JM, Hawley CM, Campbell SB, Isbel NM, Hollett P: Predictors of residual renal function decline in new peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 2003;23:276-83.

17. Carroll JF, Huang M, Hester RL, Cockrell K, Mizelle HL. Hemodynamic alterations in hypertensive obese rabbits. Hypertension 1995;26:465-70.

18. Hall JE, Brands MW, Dixon WN, Smith MJ Jr.: Obesity-induced hypertension: Renal function and systemic hemodynamics. Hypertension 1993;22:292-9.

19. Hall JE, Kuo JJ, Silva AA, De Paula RB, Liu J, Tallam L. Obesity-associated hypertension and kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertension 2003;12:195-200.

20. Chagnac A, Weinstein T, Korzets A, Ramadan E, Hirsch J, Gafter U: Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol Renal Physiol 2000;278:F817-22.

21. Ribstein J, du Cailar G, Mimran A: Combined renal effects of overweight and hypertension. Hypertension 1995;26:610-5.

22. Wesson DE, Kurtzman NA, Frommer JP: Massive obesity and nephrotic proteinuria with a normal renal biopsy. Nephron 1985;40:235-7.

23. de Paula RB, Silva AA, and Hall JE. Aldosterone Antagonism Attenuates Obesity-Induced Hypertension and Glomerular Hyperfiltration. Hypertension 2004;43:1-7.

24. Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE. Functional and structural changes in the kidney stages of obesity. J Am Soc Nephrol 2001;12:1211-7.

25. Dwyer TM, Banks SA, Alonso-Galicia M, Cockrell K, Carroll JF, Bigler SA, Hall JE. Distribution of renal medullary hyaluronan in lean and obese rabbits. Kidney Int 2000;58:721-9.

26. Wisse BE. The inflammatory syndrome: The role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol 2004;15:2792-800.

27. Rajala MW, Scherer PE. Minireview: The adipocyte – At the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology 2003;144:3765-73.

28. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1796-808.

29. Xu H, Barnes GT, Yang Q, Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003;112:1821-30.

30. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1998;37:1.595-607.

31. Tuck M L. Obesity. In: Textbook of Hypertension. Ed. J. D. Swales, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1994. p. 578-92.

32. El-Atat F, Aneja A, Mcfarlane S, Sowers J. Obesity and Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:823-54.

33. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities-the role of insulin resistance and sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374-81.

34. Grunfeld B, Balzareti M, Romo M, Gimenez M, Gutman R. Hyperinsulinemia in normotensive offspring of hypertensive parents. Hypertension 1994;23(Suppl 1):I12-I15.

35. Cheng LS, Davis RC, Raffael LI, Xiang AH, Wang N, Quinones M, Wen PZ, Toscano E et al. Coincident link-age of fasting plasma insulin and blood pressure to chromosome 7q in hypertensive Hispanic families. Circulation 2001;104:1255-60.

36. Miyaoka K, Kuwasako T, Hirano K, Nozaki S, Yamashita S, Matsuzawa Y. CD36 deficiency associated with insulin resistance. Lancet 2001;357:686-7.

37. El-Atat FA, Stas SN, McFarlane SI and Sowers JR. The Relationship between Hyperinsulinemia, Hypertension and Progressive Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2004;15:2816-27.

38. Biddinger SB AND Kahn CR. From Mice to Men: Insights into the Insulin Resistance Syndromes. Annu Rev Physiol 2006;68:123-58.

39. Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen BC, Iotti R, Owens J, Klotman PE, Kopp JB. Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kidney Dis 2002;40:1075-85.

40. Stefan E, Negrel R, Sharma AM. Physiology and Pathophysiology of the Adipose Tissue Renin-Angiotensin System. Hypertension 2000;35:1270-7.

41. Karlsson C, Lindell K, Ottosson M, Sjostrom L, Carlsson B, Carlsson LM. Human adipose tissue expresses angiotensinogen and enzymes required for its conversion to angiotensin II. J. Clin. Endocrinol Metab 1998;83:3925-9.

42. Schwartz MW, Woods SC, Porte D Jr, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000 404:661-71.

43. Mark AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. Selective leptin resistance: a new concept in leptin physiology with cardiovascular implications. J Hypertens 2002;20:1245-50.

44. Wolf G, Hamann A, Han DC, Helmchen U, Thaiss F, Ziyadeh FN, Stahl RA. Leptin stimulates proliferation and TGF-β1 expression in renal glomerular endothelial cells: potential role in glomerulosclerosis. Kidney Int 1999;56:860-72.

45. Unger RH – Lipotoxic Diseases. Annu Rev Med 2002;53:319-36.

Universidade Federal de Juiz de Fora, NIEPEN: Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisa em Nefrologia.

Endereço para correspondência:
Rogério Baumgratz de Paula
Rua Luiz Brant Horta, 125, Bairro Sao Pedro
36037-463, Juiz de Fora – MG
E-mail: rbaumgratz@msn.com