J. Bras. Nefrol. 2006;28(2 suppl. 1):22-8.

Artigos

Interações entre a doença cardiovascular e a doença renal crônica

Alexandre Manoel Varela, Roberto F. S. Pecoits Filho

Interactions between cardiovascular disease and chronic kidney disease

 

Resumo:

INTRODUÇAO: A Doença Cardiovascular (DCV) é a principal causa de óbito entre os pacientes portadores de Doença Renal Crônica (DRC). Sua prevalência está relacionada à presença de uma maior incidência de fatores de risco clássicos assim como ao aparecimento de fatores de risco nao tradicionais. A associaçao destes fatores nos desafia a entender melhor a fisiopatologia da DCV na DRC, bem como desenvolver ferramentas diagnósticas e terapêuticas eficazes no controle desta “nova” entidade clínica.
DISCUSSAO: A presença de co-fatores que aumentam o risco de DCV nos portadores de DRC está sendo amplamente estudada. Alteraçoes no metabolismo dos lipídeos, ativaçao do sistema renina-angiotensina, aumento de fluído extracelular, metabolismo anormal de cálcio e fósforo, anemia, má nutriçao, aumento do estresse oxidativo, inflamaçao crônica, níveis elevados de homocisteína, alteraçoes diretas das toxinas urêmicas e alteraçoes do sistema trombótico sao alguns dos alvos destes diferentes estudos. A disfunçao endotelial como ponto comum a estas entidades fisiopatológicas torna-se o foco central das discussoes, podendo suas alteraçoes serem demonstradas mesmo em pacientes com DRC em estágios precoces. A ênfase no controle dos fatores de risco tradicionais especialmente como medida de prevençoes primaria e secundaria e o manejo adequado dos fatores de risco peculiares da DRC (que aparecem como decorrência da queda da filtraçao glomerular) devem ser considerados prioridade no tratamento desta entidade clínica.
CONCLUSAO: Apesar de que o vínculo entre a DRC e o risco de DCV é bem estabelecido, observa-se que pouco se sabe sobre a fisiopatologia da DCV na DRC. Somente a determinaçao correta dos fatores de risco tradicionais e nao tradicionais em conjunto com um correto estagiamento da DRC nos trará informaçoes para buscar a otimizaçao e controle destas manifestaçoes.

Descritores: Doença renal crônica. Doença cardiovascular. Fatores de risco cardiovascular.

Abstract:

INTRODUCTION: Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with chronic kidney disease (CKD). Its high prevalence is related to an elevated prevalence of classic risk factors for CVD in CKD and, as the renal as function declines, the appearance of CKD-related risk factors. The association between those risk factors challenge us to improve the knowledge of the pathophysiology of CKD-related CVD, and raise the need of developing new diagnostic tools for risk assessment and therapeutic strategies for this new clinical condition.
DISCUSSION: The presence of factors that increase CVD risk in CKD patients has been extensively studied recently. Lipid disorders, mineral metabolism disorders, activation of the renin angiotensin system, anemia, malnutrition, oxidative stress, inflammation, hyperhomocysteinemia, uremic toxicity and coagulation disorders have all been analyzed in different studies. Endothelial dysfunction appears to be a central point in those disorders and had been the focus of a number of analysis, and can be observed early in the progression of kidney disease. The emphasis on the management of traditional risk factors and the aggresive control of CKD-related risk factors should be a priority of the treatment of CVD in CKD.
CONCLUSION: Although the link between CKD and the risk of CVD is well established, it is noticeable that little is known about the pathophysiology of this disease. Only the detection and management of the traditional and CKD related risk factors will lead to an improvement in the CVD-related mortality in patients with CKD.

Descriptors: Chronic kidney disease. Cardiovascular disease. Cardiovascular risk factors.

 

INTRODUÇAO

A Doença Cardiovascular [DCV] permanece sendo a principal causa de morte entre os portadores de Doença Renal Crônica [DRC] e o seu aparecimento está relacionado ao aumento da prevalência dos fatores de risco tradicionais associado à contribuiçao dada pelo aparecimento de fatores de risco peculiares da DRC e decorrentes da queda na funçao renal¹. Pacientes com DRC possuem uma maior prevalência de isquemia miocárdica silenciosa, arritmias ventriculares complexas, fibrilaçao atrial, hipertrofia ventricular esquerda, calcificaçao do anel mitral e da valva aórtica². Outro ponto que parece estar diretamente relacionado ao prognóstico devastador da DCV em pacientes urêmicos é o desenvolvimento de pequena quantidade de circulaçao colateral coronariana³.

Considera-se que uma em cada nove pessoas nos Estados Unidos da América do Norte possua alguma manifestaçao de DRC, podendo variar desde microalbuminúria com filtraçao glomerular normal até insuficiência renal avançada com a necessidade de alguma forma de terapia de reposiçao. O número de pacientes nos diversos estágios da DRC no Brasil é alarmante, especialmente se analisarmos que, alem do risco atualmente inexorável de progressao para os estágios mais avançados da doença renal, estes pacientes estao expostos a um risco elevado de complicaçoes cardiovasculares⁴.

No Brasil, as principais causas de DRC em estágio 5 sao a nefroesclerose hipertensiva e nefropatia diabética, ambas doenças por si só caracterizadas por distúrbios importantes associados a um risco de DCV elevado⁵. A Sociedade Brasileira de Nefrologia, em seu censo de 2005, revelou que cerca de 70.000 pacientes encontravam-se mantidos em algum tipo de terapia de substituiçao renal⁶. A prevalência de níveis elevados de creatinina sérica entre adultos com mais de 60 anos foi de 5,09% em um estudo realizado pelo Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais⁷. Dados do Sistema de Informaçoes Hospitalares do Sistema Unico de Saúde do Ministério da Saúde do Brasil [SIH/SUS] revelam que no ano de 2004 foram realizadas 62.246 internaçoes hospitalares em conseqüência de Insuficiência Renal, com uma média de permanência de 8,7 dias e com cerca de 6.740 óbitos, 10,82%, acarretando um custo total para o ministério de R$ 81.499.451,83⁸. Este custo se deve principalmente ao manejo das complicaçoes cardiovasculares.

A expectativa de vida de indivíduos em DRC é bastante reduzida e a DCV é responsável por cerca de 50% das mortes prematuras ocorridas na Europa Ocidental e América do Norte em pacientes que se submetem à diálise. Pode-se considerar que o risco de DCV em um paciente em DRC com 30 anos de idade é similar ao de um paciente com 80 anos sem doença renal estabelecida⁹. Em 2003 a American Heart Association, publicou um relatório de diretrizes onde considerou que pacientes com DRC devem ser incluídos no mais alto grupo de risco para DCV e, portanto devem receber medidas preventivas agressivas na tentativa de reduzir a prevalência e a severidade das manifestaçoes desta doença¹⁰. Cálculos matemáticos e tabelas de projeçao indicam que, em 2030, existirao cerca de 2,24 milhoes de pacientes em DRC nos Estados Unidos da América do Norte¹¹. Desta forma, a presença do risco elevado de DCV nesta populaçao e suas conseqüências, desafiam a comunidade cardiológica e nefrológica internacional a buscar aprimoramentos diagnósticos e terapêuticos na tentativa de oferecer uma maior e melhor sobrevida a estes indivíduos.

DISCUSSAO

A idéia de que as complicaçoes ateroscleróticas cardiovasculares se manifestam de uma forma mais acentuada nos pacientes em tratamento de reposiçao renal nao é nova¹², mas foi apenas em 2004 que este conceito foi expandido para aqueles pacientes com disfunçao renal de menor gravidade¹³. Uma análise recente demonstrou com grande clareza que a cada decréscimo de 10 unidades na Taxa de Filtraçao Gromerular ocorre um acréscimo de 10% no risco relativo de morte ou complicaçao cardiovascular nao fatal¹⁴. Observando estes acontecimentos em pacientes diabéticos, Deckert et al¹⁵ sugeriu um novo conceito: a albuminúria seria um marcador de uma alteraçao endotelial sistêmica. Isto foi confirmado mais tarde com o reconhecimento da albuminúria e da proteinúria como sendo fatores de risco para DCV em pacientes que nao eram portadores de diabetes mellitus¹⁶.

O reconhecimento de fatores de risco cardiovascular em pacientes com DRC é, no mínimo, desafiador. Os pacientes com DRC normalmente apresentam diabetes mellitus e hipertensao arterial que, por sua vez também sao fatores fortes de risco cardiovascular, dificultando a determinaçao de causa efeito neste grupo de pacientes¹⁷, alteraçoes no metabolismo dos lipídeos sao mais comuns em pacientes com DRC que na populaçao em geral¹⁸, pacientes em terapia de reposiçao renal apresentam níveis de lipoproteína (a) duas vezes mais altos que aqueles encontrados em pacientes com DCV e funçao renal normal¹⁹. Desta forma, uma das explicaçoes para o aparecimento de complicaçoes cardiovasculares nos pacientes com DRC é uma maior prevalência dos fatores de risco tradicionais nesta populaçao²⁰. No grupo de pacientes que necessitam de alguma forma de reposiçao de funçao renal surgem novos fatores de riscos, estes associados diretamente a queda da filtraçao glomerular: ativaçao do sistema renina-angiotensina, aumento de fluído extracelular, metabolismo anormal de cálcio e fósforo, anemia, má nutriçao, aumento do estresse oxidativo, inflamaçao crônica, níveis elevados de homocisteína, alteraçoes diretas das toxinas urêmicas e alteraçoes do sistema trombótico^21-23. Recentemente Schrier et al formularam o conceito de uma “síndrome cardio-renal” baseado nos dados que sugerem uma via de sinalizaçao neurohumoral entre os dois órgaos²⁴. Isto reflete uma via de duplo sentido entre a disfunçao renal e cardíaca (Figura 1).

A disfunçao endotelial é um mecanismo que aparenta ser central na gênese dos mais variados aspectos da disfunçao cardiovascular em pacientes renais e que pode ser medido através de métodos diretos e indiretos, como a vasodilataçao fluxo mediada, marcadores circulantes e marcadores de processos que interferem na funçao endotelial como o estresse oxidativo e a microinflamaçao²⁵. Mesmo em pacientes com funçao renal global preservada, mas com doença renal primária instalada, podemos demonstrar a presença de fatores com efeito adverso na funçao celular endotelial. Sao exemplos a presença de anormalidades da apolipoproteína assim como níveis elevados de dimetil-L-arginina assimétrica e da homocisteína^26-29. O efeito patogênico do hormônio paratireoídeo em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda determinando fibrose intersticial e espessamento das arteríolas intramiocárdicas já foi descrito a mais de uma década por Amann et al³⁰. Esta situaçao fisiopatológica vem mostrando-se compatível com resultados clínicos que indicam a sua correlaçao com morbidade e mortalidade cardíaca em pacientes em programa de diálise. Ainda, segundo o mesmo autor, as anormalidades cardíacas sao amplificadas pela ativaçao de sistemas como o da renina-angiotensina e o da endotelina³¹. Estudos experimentais em camundongos submetidos à nefrectomia subtotal demonstram uma reduçao na densidade de capilares além das alteraçoes arteriolares já descritas, ocasionando uma menor oferta de oxigênio a estes tecidos^32,33. O estado urêmico nao só causa uma diminuiçao na densidade capilar como acarreta uma maior distância entre os capilares remanescentes comprometendo o suprimento de oxigênio a uma populaçao de cardiomiócitos já sobrecarregados levando a uma maior suscetibilidade à isquemia³⁴.

Outro ponto de especial interesse na atualidade é a relaçao do estresse oxidativo e a aterosclerose na DRC precoce. Vários achados corroboram a idéia de que níveis elevados de ânions superóxido (.O₂^–) possuem uma açao importante na fisiopatologia da aterosclerose tanto inativando o óxido nítrico como diminuindo sua disponibilidade³⁵. Trabalhos recentes apresentam a idéia de que o processo de dano no aparelho cardiovascular inicia-se já nas fases iniciais da DRC estabelecida^36,37. Yilmaz et al³⁸, considera que o comprometimento dos mecanismo de antioxidaçao além de se iniciarem precocemente na evoluçao da DRC sao, também, um fenômeno progressivo.

TRATAMENTO

Está bem estabelecido que as seguintes drogas apresentam açao comprovada no tratamento da DCV: antiagregantes plaquetários, beta bloqueadores, estatinas, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores do receptor da angiotensina. Além disso, estes fármacos possuem a reputaçao de serem protetores vasculares.

Antiagregantes plaquetários

Covic et al ³⁹ relata que os pacientes com DRC recebem menos terapia anticoagulante quando comparados à populaçao geral. Isto em virtude do receio de aumentar o risco de sangramento. O estudo UK-HARP-1 mostrou que doses baixas de aspirina (100mg/dia) nao causam sangramento excessivo em pacientes pré-diálise, recebendo diálise ou transplantados⁴⁰. Em preparaçao para um estudo do uso combinado da aspirina com o clopidogrel, Kaufman et al⁴¹ avaliou um pequeno grupo de pacientes em hemodiálise que fez uso de 75mg diárias, durante duas semanas, deste composto. Ele observou, neste pequeno grupo, que a administraçao do clopidogrel nao afetou o tempo necessário para atingir a hemostasia após a retirada das agulhas de diálise assim como nenhum dos pacientes apresentou evidências de sangramento. Ao realizar o estudo randomizado, comparando o uso de 325mg/dia de aspirina em associaçao a 75mg/dia de clopidogrel à administraçao de placebo, e após a randomizaçao de 200 pacientes observou um aumento significativo no risco de sangramento do grupo tratado com a associaçao o que ocasionou a recomendaçao da finalizaçao do estudo pelo comitê de segurança. Desta forma, apesar da associaçao destes agentes antiadesivos plaquetários possuírem um importante impacto no tratamento da síndrome coronariana aguda e no período pós intervençao percutânea coronariana^42,43, devem ser usados com cautela e sob intensa vigilância, principalmente no grupo de DRC que está em uso de algum tipo de terapia de reposiçao da funçao renal.

Beta Bloqueadores

Nenhuma análise do efeito dos beta bloqueadores relativa à funçao renal basal foi ainda publicada, entretanto, com base em estudos sobre insuficiência cardíaca e por ser uma droga que sabidamente melhora o prognóstico após infarto do miocárdio é possível assumir que seus efeitos cardioprotetores estao também presentes em pacientes com DRC⁴⁴. Da mesma forma que para os antiagregantes, esta classe de drogas parece ser subutilizada em pacientes com DRC.

Estatinas

As estatinas têm se mostrado extremamente eficientes na prevençao primária e secundária de eventos vasculares e isto parece se repetir em pacientes com DRC^45,46. Há sugestao de um efeito renoprotetor no uso da pravastatina, pois observou uma reduçao na velocidade de deterioraçao da funçao renal em grande número dos pacientes envolvidos em um estudo recente⁴⁷. Uma consideraçao a ser feita é a de que os pacientes com DRC avançada geralmente entram no grupo de exclusao dos grandes estudos randomizados e que nestes pacientes o tipo de dislipidemia assim como a tolerância às estatinas podem diferir daquelas apresentadas por pacientes com DRC menos severa⁴⁴. O estudo ALERT⁴⁸ mostrou que o uso de fluvastatina em dose única diária de 80 miligramas (mg) por um período maior que 5 anos é seguro e eficiente em pacientes transplantados renais. Apesar desta droga nao ter reduzido o risco composto de morte cardíaca, infarto do miocárdio nao fatal e revascularizaçao miocárdica de forma significativa ela reduziu, de forma isolada, o risco de infarto do miocárdio e morte cardíaca. Já o Estudo 4D⁴⁹ quando da liberaçao de seus resultados no 37º. Encontro anual da Sociedade Americana de Nefrologia⁴⁴ mostrou ausência de significância estatística no uso de 20 mg diárias de artovastatina por um período médio de 4 anos quando comparado ao uso de placebo na tentativa de reduzir o composto de morte cardíaca, infarto do miocárdio nao fatal e acidente vascular cerebral. O estudo AURORA⁵⁰ irá acessar os efeitos de uma dose diária de 10 mg de rosuvastatina numa populaçao de 2700 pacientes em hemodiálise. Já o estudo SHARP⁵¹ vai avaliar o uso de uma associaçao de sinvastatina e ezetimibe, um inibidor da absorçao do colesterol, em uma populaçao de cerca de 9000 pacientes, dos quais aproximadamente um terço estará em regime de diálise. Certamente estes estudos trarao respostas sobre o real efeito desta categoria de medicamentos na populaçao com DRC.

Inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores do receptor da angiotensina

O tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina reduz a mortalidade e a morbidade em pacientes com insuficiência cardíaca, disfunçao ventricular esquerda após infarto do miocárdio e com hipertensao arterial, além disso, tem mostrado um efeito de reduçao na progressao da DRC^52,53, já os bloqueadores do receptor da angiotensina tem se mostrado uma alternativa eficaz naqueles indivíduos que apresentam alguma intolerância aos inibidores^54-56. O estudo HOPE⁵⁷, de 2001, mostrou que os benefícios relativos do captopril estavam presentes em pacientes com funçao renal comprometida e mais recentemente, 2003, o estudo VALIANT⁵⁸ mostrou que o valsartan em dose de 160 mg duas vezes ao dia é tao eficaz quanto o captopril.

Como já mencionado acima, no contexto da DCV associada à DRC fatores de risco nao tradicionais se apresentam e estes fatores podem trazer novos objetivos no tratamento deste grupo de pacientes. O combate à má nutriçao, o equilíbrio do metabolismo anormal do cálcio e do fósforo, o tratamento da anemia e a reduçao do estresse oxidativo sao exemplos de condutas terapêuticas que merecem ser corretamente investigadas. Nesta linha temos os resultados do estudo SPACE⁵⁹ que usou a administraçao de 800 UI de vitamina E nas sessoes de diálise e observou uma reduçao significativa em eventos cardiovasculares.

Finalmente, o impacto do transplante renal na evoluçao clínica de pacientes com DRC sob o ponto de vista da DCV tem apresentado resultados consistentes. Ao se corrigir mais eficazmente (em relaçao à diálise) a funçao renal é observada uma melhora da funçao endotelial com potencial benefício na reduçao na progressao da DCV neste grupo de pacientes^60,61.

CONCLUSAO

Apesar de que as associaçoes entre DRC e um elevado risco de DCV sao bem reconhecidas, o entendimento da fisiopatologia desta doença e seu manejo ideal sao ainda pouco conhecidos. Os fatores de risco para a DCV e a DRC sao comuns e as doenças evoluem em paralelo, porém quando cai a filtraçao glomerular, fatores de risco peculiares à DRC alteram o perfil da evoluçao fisiopatológica da DCV. As indicaçoes de que este grupo de pacientes está sendo sub-medicado do ponto de vista de terapias de reduçao de risco para DCV sao reais e consideráveis, e deve-se revisar as recomendaçoes no manejo destes pacientes^10,21,61-63. O reconhecimento dos fatores de risco (tradicionais ou peculiares da DRC) presentes e seu adequado controle, o correto estagiamento da DRC, a instalaçao de terapias consagradas de forma eficiente parecem ser, no momento, as únicas armas na tentativa de conter o avanço das alteraçoes observadas na associaçao da DCV e da DRC. Certamente novos estudos tanto na análise fisiopatológica da DCV na DRC quanto estudos clínicos testando novas estratégias de intervençao serao necessários para que a reduçao no enorme risco cardiovascular dos renais crônicos seja alcançada.

REFERENCIAS

1. Qunibi WY. The CARE study and cardiovascular calcification. Manag Care 2006;15(3 Suppl):1-5.

2. Das M, Aronow WS, McClung JA, Belkin RN. Increased prevalence of coronary artery disease, silent myocardial ischemia, complex ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, left ventricular hypertrophy, mitral annular calcium, and aortic valve calcium in patients with chronic renal insufficiency. Cardiol Rev 2006;14:14-7.

3. Sezer M, Ozcan M, Okcular I, Elitok A, Umman S, Umman B, et al. A potential evidence to explain the reason behind the devastating prognosis of coronary artery disease in uraemic patients: Renal insufficiency is associated with poor coronary collateral vessel development. Int J Cardiol 2006.

4. Moe SM, Chen NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 2004;95:560-7.

5. Noronha IL, Schor N, Coelho SN, Jorgetti V, Romao Junior JE, Zatz R, et al. Nephrology, dialysis and transplantation in Brazil. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2234-43.

6. Nefrologia SBd. Censo 1999 a 2002 Dados Consolidados. 2002.

7. Passos VM, Barreto SM, Lima-Costa MF. Detection of renal dysfunction based on serum creatinine levels in a Brazilian community: the Bambui Health and Ageing Study. Braz J Med Biol Res 2003;36:393-401.

8. SUS MdS-SdIHd. Morbidade Hospitalar do SUS por local de Internaçao. 2004 [cited; Available from:(falta alguma coisa)

9. Stenvinkel P, Pecoits-Filho R, Lindholm B. Coronary artery disease in end-stage renal disease: no longer a simple plumbing problem. J Am Soc Nephrol 2003;14:1927-39.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108:2154-69.

11. Wali RK, Henrich WL. Chronic kidney disease: a risk factor for cardiovascular disease. Cardiol Clin 2005;23:343-62.

12. Lindner A, Charra B, Sherrard DJ, Scribner BH. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis. N Engl J Med 1974;290:697-701.

13. Ritz E, McClellan WM. Overview: increased cardiovascular risk in patients with minor renal dysfunction: an emerging issue with far-reaching consequences. J Am Soc Nephrol 2004;15:513-6.

14. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285-95.

15. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia 1989;32:219-26.

16. Kannel WB, Stampfer MJ, Castelli WP, Verter J. The prognostic significance of proteinuria: the Framingham study. Am Heart J 1984;108:1347-52.

17. Coresh J, Wei GL, McQuillan G, Brancati FL, Levey AS, Jones C, et al. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatinine level in the United States: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2001;161:1207-16.

18. Kasiske BL. Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 2(5 Suppl 3):S142-56.

19. Cressman MD, Heyka RJ, Paganini EP, O’Neil J, Skibinski CI, Hoff HF. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for cardiovascular disease in hemodialysis patients. Circulation 1992;86:475-82.

20. Jungers P, Massy ZA, Nguyen Khoa T, Fumeron C, Labrunie M, Lacour B, et al. Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronic renal failure patients: a prospective study. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2597-602.

21. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.

22. Vlagopoulos PT, Sarnak MJ. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors in chronic kidney disease. Med Clin North Am 2005;89:587-611.

23. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, Griffith J, Pettitt D, Salem DN, et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:3403-10.

24. Schrier RW. Role of diminished renal function in cardiovascular mortality: marker or pathogenetic factor? J Am Coll Cardiol 2006;47:1-8.

25. Amann K, Wanner C, Ritz E. Cross-Talk between the Kidney and the Cardiovascular System. J Am Soc Nephrol 2006;17:2112-9.

26. Kronenberg F, Kuen E, Ritz E, Junker R, Konig P, Kraatz G, et al. Lipoprotein(a) serum concentrations and apolipoprotein(a) phenotypes in mild and moderate renal failure. J Am Soc Nephrol 2000;11:105-15.

27. Kronenberg F, Kuen E, Ritz E, Konig P, Kraatz G, Lhotta K, et al. Apolipoprotein A-IV serum concentrations are elevated in patients with mild and moderate renal failure. J Am Soc Nephrol 2002;13:461-9.

28. Kielstein JT, Boger RH, Bode-Boger SM, Frolich JC, Haller H, Ritz E, et al. Marked increase of asymmetric dimethylarginine in patients with incipient primary chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:170-6.

29. van Guldener C, Stam F, Stehouwer CD. Hyperhomocysteinaemia in chronic kidney disease: focus on transmethylation. Clin Chem Lab Med 2005;43:1026-31.

30. Amann K, Ritz E, Wiest G, Klaus G, Mall G. A role of parathyroid hormone for the activation of cardiac fibroblasts in uremia. J Am Soc Nephrol 1994;4:1814-9.

31. Amann K, Miltenberger-Miltenyi G, Simonoviciene A, Koch A, Orth S, Ritz E. Remodeling of resistance arteries in renal failure: effect of endothelin receptor blockade. J Am Soc Nephrol 2001;12:2040-50.

32. Amann K, Wiest G, Zimmer G, Gretz N, Ritz E, Mall G. Reduced capillary density in the myocardium of uremic rats-a stereological study. Kidney Int 1992;42:1079-85.

33. ornig J, Amann K, Ritz E, Nichols C, Zeier M, Mall G. Arteriolar wall thickening, capillary rarefaction and interstitial fibrosis in the heart of rats with renal failure:the effects of ramipril, nifedipine and moxonidine. J Am Soc Nephrol 1996;7:667-75.

34. mann K, Breitbach M, Ritz E, Mall G. Myocyte/capillary mismatch in the heart of uremic patients. J Am Soc Nephrol 1998;9:1018-22.

35. Kojda G, Harrison D. Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure. Cardiovasc Res 1999;43:562-71.

36. Vanholder R, Massy Z, Argiles A, Spasovski G, Verbeke F, Lameire N. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1048-56.

37. Redon J, Cea-Calvo L, Lozano JV, Fernandez-Perez C, Navarro J, Bonet A, et al. Kidney function and cardiovascular disease in the hypertensive population: the ERIC-HTA study. J Hypertens 2006;24:663-9.

38. Yilmaz MI, Saglam M, Caglar K, Cakir E, Sonmez A, Ozgurtas T, et al. The determinants of endothelial dysfunction in CKD: oxidative stress and asymmetric dimethylarginine. Am J Kidney Dis 2006;47:42-50.

39. Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJ. The challenge of cardiovascular risk factors in end-stage renal disease. J Nephrol 2003;16:476-86.

40. Baigent C, Landray M, Leaper C, Altmann P, Armitage J, Baxter A, et al. First United Kingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-I) study: biochemical efficacy and safety of simvastatin and safety of low-dose aspirin in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005;45:473-84.

41. Kaufman JS, Fiore L, Hasbargen JA, O’Connor TZ, Perdriset G. A pharmacodynamic study of clopidogrel in chronic hemodialysis patients. J Thromb Thrombolysis 2000;10:127-31.

42. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.

43. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.

44. McMurray JJ. Chronic kidney disease in patients with cardiac disease: a review of evidence-based treatment. Kidney Int 2005;68:1419-26.

45. Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Kiberd B, Curhan G. Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency. Ann Intern Med 2003;138:98-104.

46. Tonelli M, Isles C, Curhan GC, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease. Circulation 2004;110:1557-63.

47. Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Cole T, Curhan GC. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:1605-13.

48. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024-31.

49. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Asmus HG, Kramer W, et al. Randomized controlled trial on the efficacy and safety of atorvastatin in patients with type 2 diabetes on hemodialysis (4D study): demographic and baseline characteristics. Kidney Blood Press Res 2004;27:259-66.

50. Fellstrom B, Zannad F, Schmieder R, Holdaas H, Jardine A, Rose H, et al. Effect of rosuvastatin on outcomes in chronic haemodialysis patients – design and rationale of the AURORA study. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005;6:9.

51. Baigent C, Landry M. Study of Heart and Renal Protection (SHARP). Kidney Int Suppl 2003;S207-10.

52. Fournier A, el Esper N, Makdassi R, Hue P, Westeel PF, Achard JM, et al. Hypertension and progression of renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1994;9 Suppl 3:28-34.

53. oos CJ. Cardiovascular protection with ace inhibitors-more HOPE for EUROPA? Med Sci Monit 2004;10:SR23-8.

54. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN. Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensinconverting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414-21.

55. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.

56. Barnett A. Preventing renal complications in type 2 diabetes: results of the diabetics exposed to telmisartan and enalapril trial. J Am Soc Nephrol 2006;17(4 Suppl 2):S132-5.

57. ann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001;134:629-36.

58. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906.

59. Boaz M, Smetana S, Weinstein T, Matas Z, Gafter U, Iaina A, et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lance 2000;356:1213-8.

60. Passauer J, Bussemaker E, Lassig G, Gross P. Kidney transplantation improves endothelium-dependent vasodilation in patients with endstage renal disease. Transplantation 2003;75:1907-10.

61. Kocak H, Ceken K, Yavuz A, Yucel S, Gurkan A, Erdogan O, et al. Effect of renal transplantation on endothelial function in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006;21:203-7.

62. Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KH, Norris CM, Tonelli M, Ghali WA, et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004;44:1587-92.

63. McCullough PA, Sandberg KR, Borzak S, Hudson MP, Garg M, Manley HJ. Benefits of aspirin and beta-blockade after myocardial infarction in patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2002;144:226-32.

Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Pós-Graduaçao em Ciências da Saúde, Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.

Endereço para correspondência:
Roberto Pecoits-Filho
Rua Imaculada Conceiçao, 1155 – Prado Velho
80215-901, Curitiba – PR
E-mail: r.pecoits@pucpr.br