J.Bras. Nefrol. 2006;28(2 suppl. 1):28-32.
Doença renal crônica (DRC) e transplante de órgãos sólidos não renais
Chronic renal failure and non renal organ transplantation
Resumo:
A incidência crescente de DRC em receptores de transplantes de órgaos sólidos é um fato preocupante. A deterioraçao da funçao renal é de início rápido e de progressao lenta com longos períodos de estabilidade funcional. Isso permite estratégias de intervençao para retardar a perda da funçao renal. Essas medidas devem ser iniciadas no pré-transplante com avaliaçao cuidadosa do receptor, mantidas no momento do transplante para evitar alteraçoes hemodinâmicas e, seguidas no pós-transplante com monitoraçao continuada da funçao renal e ajuste nos esquemas imunossupressores. Esta última medida visaria, principalmente, incluir drogas nao nefrotóxicas no esquema e manter as menores concentraçoes plasmáticas de inibidores de calcineurina até que essa drogas possam ser definitivamente substituídos dos esquemas de manutençao da imunossupressao.
Descritores: Doença renal crônica. Transplante nao renal. Inibidor calcineurina.
Abstract:
The growing incidence of chronic renal disease in nonrenal solid organ receptors is a worrying problem. The deterioration of the renal function starts rapidly and has a slow progression with long periods of functional stability. This allows the use of strategies of intervention to retard the loss of the renal function. These measures should be initiated at the preoperative stage with careful evaluation of the receptor, maintained at the moment of the transplant in order to avoid hemodynamic shifts and continued during the postoperative on long-term basis with monitoring of the renal function and adjustments in the immunosuppressive therapy. This last measure would basically aim the preferential use of non-nephrotoxic agents while keeping the lowest plasmatic levels of calcineurin inhibitors, until these drugs can be definitely precluded from the schemes of maintenance immunossupression.
Descriptors: Chronical renal disease. Nonrenal transplant. Calcineurin inhibitors.
A sobrevida dos transplantes de órgaos sólidos melhorou dramaticamente depois da liberaçao para o uso clínico do primeiro inibidor de calcineurina, a ciclosporina. Essa droga representou um marco no processo de transplantaçao, pois permitiu o aumento da longevidade do receptor renal e do número de transplantes nao renais. Atualmente estima-se que mais de 100 000 transplantes de órgaos sólidos nao renais sejam feitos a cada ano na seguinte ordem de freqüência: fígado, coraçao, pulmao e intestino1. Por outro lado introduziu novas morbidades resultantes do seu uso prolongado como: hipertensao arterial, diabetes melito, dislipidemia, nefrotoxicidade e DRC2-5.
Os inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimus), compartilham do mesmo mecanismo de açao molecular, baseado na sua capacidade de bloquear a atividade de fosfatase da calcineurina depois de se ligar aos seus respectivos cofatores citoplasmáticos. Essa ligaçao bloqueia a transduçao da mensagem para o núcleo e a síntese de genes dependentes de fator ativador de transcriçao nuclear6,7. Do ponto de vista clínico, o efeito colateral mais importante dessas drogas é a toxicidade vascular, incluindo: hipertensao arterial, aterosclerose acelerada, síndromes micro-angiopáticas, vasoconstricçao renal e outras condiçoes metabólicas do tipo dislipidemia e diabetes8-10. Atualmente é consenso que essas drogas promovem disfunçao endotelial e que, em baixas doses podem ter uma açao citoprotetora endotelial, por aumentar a síntese de fator de crescimento endotelial vascular11,12. O outro efeito colateral de grande morbidade e mortalidade é a disfunçao renal decorrente do uso crônico dessas drogas1,13. Os inibidores da calcineurina estimulam a síntese de TGF-beta que é uma citocina básica no processo de fibrose e glomeruloesclerose14,16. Essas alteraçoes histológicas, na maioria dos casos, nao guardam relaçao com a dose do imunossupressor e evoluem para DRC estágio 5.
Os estudos de acompanhamento da funçao renal em receptores de órgaos do tipo fígado, coraçao, pulmao ou intestino tem observado uma incidência cumulativa de DRC de 16,5%. Desses receptores 28,9% evoluem para DRC estágio 5. O risco de desenvolver a DRC em 5 anos pós-transplante variou na dependência do órgao transplantado, tendo sido de 12% para transplante cardíaco, 6,9% para o transplante de coraçao-pulmao, 5% para transplante de pulmao e de 21,3% para o de intestino. A DRC também é a principal complicaçao tardia para os receptores de transplante hepático. Em 191 receptores de fígado acompanhados durante 10 anos, a incidência cumulativa de DRC foi de 6,25% aos 7 anos e 10% aos 10 anos1,17-25. Paralelo a esses dados, os estudos sao unânimes em comprovar que o valor da filtraçao glomerular maior que 90 ml/min/1,73m2 no 1º ano pós-transplante é o parâmetro de mais forte associaçao com a sobrevida prolongada do órgao26-28. Dessa forma pode-se dizer que a progressao da doença renal em pacientes transplantados de órgaos sólidos nao renais é muito similar: decréscimo da filtraçao glomerular de 30 – 50 % nos primeiros seis meses pós-transplante, seguido por estabilizaçao ou uma lentificaçao na perda da funçao renal. Isso aponta para uma doença de caráter progressivo e reversível se detectada em suas fases iniciais, podendo ocorrer melhora da funçao renal com a reduçao de fatores agressores.
A soluçao imediata para reduzir essa evoluçao e melhorar a qualidade de vida em longo prazo dos receptores de órgaos é intervir nos fatores de riscos modificáveis de progressao da DRC e, considerar como indispensável a monitoraçao da funçao renal no segmento desses pacientes.
A funçao renal deverá ser monitorada pela taxa de filtraçao glomerular observada ou estimada pelas equaçoes do estudo de MDRD ou de Cockroft-Gault29-34. A dosagem de creatinina sérica nao é o melhor parâmetro, uma vez que nao há uma relaçao linear entre o nível da creatinina plasmática e a taxa de filtraçao glomerular.
O sucesso na prevençao da DRC, nessa populaçao de pacientes, exige o conhecimento dos fatores de risco que propiciam o aparecimento e evoluçao da disfunçao renal. Os estudos têm observado como principais fatores de risco, independente do órgao transplantado: a idade avançada no momento do transplante, taxa de filtraçao glomerular reduzida no 1º mes pós-transplante, presença de diabetes e hipertensao arterial pré-transplante, creatinina >2mg/dL na 1ª semana pós-transplante, gênero feminino, infecçao pelo vírus hepatite C pré-transplante, insuficiência renal aguda pós-transplante, concentraçao plasmática de tacrolimus maior que 15 ng/mL no 15º dia pós-transplante e uso de ciclosporina nos primeiros 6 meses1,17,18,35-39.
Os fatores de risco mais comumente associados a essas anormalidades renais sao a idade avançada no momento do transplante, o gênero feminino e o uso crônico de inibidores da calcineurina. Entretanto, a progressao da disfunçao renal, em pacientes usuários de inibidor de calcineurina nao é interrompida pela reduçao da dose de ciclosporina ou de tacrolimus. Isso sugere que a patogênese é mutifatorial e outros fatores devem contribuir, potencializando a nefrotoxicidade do imunossupressor ou atuando de forma independente. Recentemente, Baan e colaboradores15,16 sugeriram que fatores genéticos do tipo genótipo de TGF beta poderia estar envolvidos no processo, uma vez que é um fator importante na produçao de fibrose renal. Os estudos de conversao do esquema terapêutico de ciclosporina e azatioprina para tacrolimus e micofenolato mofetil ou o uso de micofenolato mofetil e reduçao da dose de ciclosporina tem demonstrado uma melhora significante na taxa de filtraçao glomerular40-44. A maior dificuldade desses estudos é saber se a açao protetora da perda de funçao renal é um efeito direto do tacrolimus ou mediado pelos outros imunossupressores associados como micofenolato mofetil, que tem um açao anti-proliferativa10.
Os resultados obtidos a partir do estudo OPTN/SRTR45, analisando as tendências do uso de imunossupressao na última década observou um aumento no uso de terapia de induçao com anticorpos monoclonais, maior número de esquemas iniciais com tacrolimus e micofenolato mofetil, conversao precoce da ciclosporina para tacrolimus e tentativa de retirada dos corticosteróides do esquema imunossupressor. É inquestionável, que o arsenal farmacológico de imunossupressao aumentou consideravelmente na última década. Todavia, os inibidores de calcineurina ainda representam a peça fundamental do esquema terapêutico.
Esses conhecimentos levam a reflexao. O transplante de órgaos sólidos e tecidos é atualmente considerado como uma modalidade terapêutica universal e de rotina na prática médica. A sobrevida prolongada do enxerto e a melhora da qualidade de vida do receptor sao o maior impacto esperado com o transplante de órgaos. O envelhecimento da populaçao propiciará um aumento progressivo no percentual de receptores com idades mais avançadas. O transplante de órgaos é um procedimento complexo e eticamente complicado, pois envolve um número crescente de receptores para um número escasso de doadores. Por outro lado, acarreta o aparecimento de complicaçoes orgânicas graves para o receptor, advindas do uso crônico da imunossupressao. Esse cenário implica em esforços da comunidade acadêmica para propiciar novos elementos que permitam a sobrevida prolongada do enxerto e reduçao dos efeitos colaterais advindos do esquema imunossupressor, que na atualidade ainda é um elemento imprescindível ao sucesso do transplante.
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Departamento de Microbiologia-Imunologia da Universidade Federal do Piauí.
Endereço para correspondência:
Profª. Dra. Semiramis Jamil Hadad do Monte
Campus UFPI, bloco 16 – Laboratório de Imunogenética e Biologia Molecular – Ininga
64049-550, Teresina, Piauí
E-mail: libpi@ufpi.br
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