Open Access Peer-Reviewed
Artigo Original

Biomarcadores de síndrome cardiorrenal em modelo animal de miocardiopatia urêmica

Biomarkers of cardio-renal syndrome in uremic myocardiopathy animal model

Laura Mattana Dionísio; Mateus Justi Luvizoto; Caroline Gribner; Danielle Carneiro; Viviane Carvalho; Franciele Robes; Marcos Sheidemantel; Fabiane Rego; Lúcia de Noronha; Roberto Pecoits-Filho; Aline Borsato Hauser

DOI: 10.1590/2175-8239-JBN-3878

RESUMO:

INTRODUÇÃO: A síndrome cardiorrenal (SCR) tipo 4 é uma afecção da doença renal crônica primária que leva a redução da função cardíaca, hipertrofia ventricular e risco de eventos cardiovasculares. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi compreender os mecanismos envolvidos no surgimento da SCR tipo 4.
MÉTODOS: Um modelo animal de nefrectomia 5/6 (DRC) foi comparado a animais de controle (Placebo). Biomarcadores séricos foram analisados no início do estudo e com quatro e oito semanas de estudo. Após eutanásia, foram realizados exames histológicos e de imunoistoquímica no tecido miocárdico.
RESULTADOS: Troponina I (TnI) estava aumentada nas semanas quatro (S4) e oito (S8), mas o NT-proBNP não apresentou diferenças. O diâmetro maior dos cardiomiócitos indicava hipertrofia ventricular esquerda. Os níveis mais elevados de TNF-a foram identificados na S4 com redução na S8, enquanto fibrose foi mais intensa na S8. A expressão de angiotensina mostrou elevação na S8.
CONCLUSÕES: TnI parece sugerir lesões cardíacas em consequência da DRC, porém o NT-proBNP não sofreu alterações por refletir alongamento. O TNF-a evidenciou um pico inflamatório e a fibrose aumentou ao longo do tempo de conexão entre rins e coração. A angiotensina mostrou aumento da atividade do eixo renina-angiotensina, corroborando a hipótese do processo inflamatório e seu envolvimento com SCR tipo 4. Portanto, o presente estudo em modelo animal reforça a necessidade de em adotar estratégias com bloqueadores de renina-angiotensina e controle da DRC para evitar o desenvolvimento de SCR tipo 4.

Palavras-chave:
doenças renais; síndrome cardiorrenal; análises imunoistoquímicas, marcadores cardíacos.

ABSTRACT:

INTRODUCTION: Cardio-renal syndrome subtype 4 (CRS4) is a condition of primary chronic kidney disease that leads to reduction of cardiac function, ventricular hypertrophy, and risk of cardiovascular events. Objective: Our aim was to understand the mechanisms involved on the onset of CRS4.
METHODS: We used the nephrectomy 5/6 (CKD) animal model and compared to control (SHAM). Serum biomarkers were analyzed at baseline, 4, and 8 weeks. After euthanasia, histology and immunohistochemistry were performed in the myocardium.
RESULTS: Troponin I (TnI) was increased at 4 weeks (W) and 8W, but nt-proBNP showed no difference. The greater diameter of cardiomyocytes indicated left ventricular hypertrophy and the highest levels of TNF-a were found at 4W declining in 8W while fibrosis was more intense in 8W. Angiotensin expression showed an increase at 8W.
CONCLUSIONS: TnI seems to reflect cardiac injury as a consequence of the CKD however nt-proBNP did not change because it reflects stretching. TNF-a characterized an inflammatory peak and fibrosis increased over time in a process connecting heart and kidneys. The angiotensin showed increased activity of the renin-angiotensin axis and corroborates the hypothesis that the inflammatory process and its involvement with CRS4. Therefore, this animal study reinforces the need for renin-angiotensin blockade strategies and the control of CKD to avoid the development of CRS4.

Keywords:
kidney diseases; cardio-renal syndrome; tissue microarray, cardiac biomarkers.

FIGURAS

Citação: Dionísio LM, Luvizoto MJ, Gribner C, Carneiro D, Carvalho V, Robes F, et al. Biomarcadores de síndrome cardiorrenal em modelo animal de miocardiopatia urêmica. Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 40(2):105. doi:10.1590/2175-8239-JBN-3878
Recebido: July 28 2017; Aceito: September 28 2017

INTRODUÇÃO

A síndrome cardiorrenal (SCR) inclui uma variedade de condições agudas ou crônicas em que o órgão em insuficiência primária pode ser o coração ou os rins.1 Os efeitos disfuncionais diretos ou indiretos de cada órgão podem iniciar e perpetuar um distúrbio multifuncional através de uma complexa combinação de mecanismos de feedback neuro-hormonais. De forma a cobrir a vasta gama de distúrbios inter-relacionados e enfatizar a natureza bidirecional das interações cardiorrenais, Ronco et al. apresentaram uma classificação para SCR com cinco subtipos baseados na fisiopatologia, tempo de desenvolvimento e natureza da disfunção cardiorrenal concomitante, proporcionando uma abordagem mais concisa e lógica.2 O foco do presente estudo foi a SCR tipo 4, caracterizada por doença renal crônica (DRC) primária que induz redução da função cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunção diastólica e aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos. Pacientes com DRC apresentam risco cardiovascular extremamente elevado. A DRC é dividida em cinco estágios em função da combinação de gravidade do dano renal e redução da taxa de filtração glomerular (TFG). Mais de 50% dos óbitos ocorridos em coortes com DRC estágio 5 são atribuídos a doenças cardiovasculares,1 mas os mecanismos subjacentes à SCR no contexto da DRC ainda não são bem compreendidos.

O presente estudo em modelo animal objetivou estabelecer um modelo de miocardiopatia urêmica para avaliação da história natural da SCR. Alguns autores sugerem que a maioria dos avanços recentes na compreensão da SCR tipo 4 se concentram na aterosclerose e na arteriosclerose, tendo sido envidados esforços muito menos intensos na avaliação dos mecanismos das intervenções relacionadas à disfunção miocárdica. A avaliação ecocardiográfica desempenha um papel fundamental no estabelecimento do diagnóstico de miocardiopatia, bem como no estratificação do risco e na definição do impacto das intervenções.2 No entanto, ainda se fazem necessárias a investigação dos biomarcadores e a melhoria das tecnologias relacionadas à SCR tipo 4.

Dos biomarcadores estudados, o NT-proBNP é produzido nos ventrículos após o estímulo do alongamento dos miócitos cardíacos em resposta à tensão aumentada da parede cardíaca.3,4 A isoforma da troponina I (TnI), uma proteína específica do músculo cardíaco, utilizada como biomarcador auxiliar no diagnóstico de patologias que envolvem necrose e lesão das células miocárdicas.5 Em relação à análise do tecido cardíaco, estudos mostram que pacientes com DRC podem desenvolver hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose miocárdica independente dos fatores tradicionais, com envolvimento do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Resposta inflamatória é citada como fator importante na DRC. Um estudo com modelo animal encontrou níveis mais elevados de TNF-a no grupo urêmico, enquanto outros autores relataram uma relação entre citocinas e efeitos deletérios no ventrículo esquerdo, acelerando o desenvolvimento da insuficiência cardíaca e induzindo uma resposta hipertrófica nos miócitos.6-8 Assim, espécies reativas de oxigênio com alto potencial oxidativo são geradas, levando ao estresse oxidativo.9,10,11 Em tal contexto, o objetivo do presente estudo em modelo animal foi aprimorar o entendimento dos mecanismos envolvidos no início da patogênese da SCR tipo 4.

MATERIAIS E MÉTODOS

MODELO ANIMAL

Utilizamos um modelo animal de disfunção renal para analisar o dano miocárdico em um experimento sobre SCR. Todos os procedimentos experimentais estavam em estrita conformidade com nossas diretrizes institucionais e padrões internacionais de manipulação e cuidado para animais de laboratório e foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa de nossa instituição. Foram utilizados ratos Wistar machos com peso de cerca de 250 g. A indução da DRC foi realizada sob anestesia com quetamina (VetanarcolR 50 mg/Kg, König) e xilazina (AnasedanR 10 mg/Kg, Vetbands). A nefrectomia 5/6 foi realizada por remoção do rim direito e ligadura de ramos específicos da artéria renal esquerda, garantindo assim o infarto de pelo menos dois terços do rim esquerdo e a indução da DRC num procedimento em tempo único. Os ratos do grupo placebo foram anestesiados e submetidos a laparotomia ventral e manipulação dos pedículos renais, sem remoção de massa renal. Após a recuperação anestésica os animais foram devolvidos às suas gaiolas originais, com acesso livre a água de torneira e ração padrão (0,5% Na, 22% proteína) e mantidos a 23 ± 1°C em ciclo de 12h de claridade e escuridão durante o seguimento de oito semanas. Os animais foram separados em dois grupos, Placebo (n = 10) e DRC (n = 31). Uma parte dos animais no grupo DRC foi sacrificada quatro (S4) e outra parte oito semanas (S8) após a cirurgia.

ANÁLISE BIOQUÍMICA

Amostras de sangue foram colhidas por punção da cauda após anestesia tópica no início do estudo e nos tempos S4 e S8 após as cirurgias. O soro foi obtido por centrifugação e as amostras foram armazenadas em frascos apropriados (endotoxinfree) a -20°C até sua análise. Os níveis de ureia foram determinados em todas as amostras por ensaio colorimétrico de endpoint (LabtestR). A quantificação dos níveis séricos de NT-proBNP e IL-6 foi realizada por ensaio imunoenzimático (ELISA - Elabscience Biotechnology BioLegend Inc., San Diego, CA) utilizando densidade óptica a 450 nm (leitor ThermoplateMicroplate-TP). A isoforma TnI foi medida por imunoensaio de micropartículas por quimioluminescência (STAT hs troponin - Abbott Diagnostis).12

ANÁLISE HISTOLÓGICA

Os animais foram sacrificados e seus corações removidos e armazenados em formaldeído. Os cortes histológicos foram preparados para avaliar fibrose miocárdica e hipertrofia. Microarrays de tecidos foram utilizados para avaliar a expressão de TNF-a, nitrotirosina e angiotensina.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os resultados foram relatados como médias ± EPM. Diferenças com p < 0,05 foram considerada significativas. O teste de Tukey para comparações múltiplas e os testes não-paramétricos de Friedman e Mann-Whitney foram utilizados nas comparações das diferenças entre grupos. Além disso, o alfa foi fixado em 0.05 e todos os testes foram bicaudais. O programa IBM SPSS Statistics 20 foi utilizado na análise. O programa GhaphPad Prism 6 (GraphPad software, Inc, San Diego, CA) foi usado para a produção de gráficos.

RESULTADOS

Não houve diferença significativa no peso corporal dos animais ao longo do experimento entre os grupos DRC e Placebo. O nível de ureia ao longo do tempo foi mais elevado no grupo DRC em relação ao grupo de controle (p < 0,05). A análise para NT-proBNP não revelou diferença significativa entre os grupos e entre os tempos S4 e S8. A comparação dos níveis de TnI revelou diferença significativa entre os tempos S4 e S8 (p < 0,05) para os dados dos grupos DRC e Placebo (Figura 1).

O peso cardíaco foi mais elevado no grupo DRC (1,79 ± 0,35 g) em relação ao grupo Placebo (1,46 ± 0,15 g) (p < 0,043). A Figura 2 mostra a hipertrofia miocárdica observada no grupo DRC com maiores diâmetros de cardiomiócitos do que o grupo Placebo (p < 0,001).

No tocante à expressão de TNF-a, os níveis mais elevados ocorreram no tempo S4, com redução na avaliação na S8. Segundo a Figura 3, o aumento de TNF-a em animais urêmicos foi estatisticamente significativo quatro semanas após o início do estudo (p < 0,001). A análise estatística da nitrotirosina por imunoistoquímica não revelou diferença significativa entre S4 e S8.

Conforme observado na Figura 4, foi encontrada diferença significativa na angiotensina em S8 para o grupo DRC (p < 0,001).

Fibrose miocárdica não apresentou diferença entre os grupos na S4 (p = 0.15), porém foi significativamente mais intensa no grupo DRC em comparação ao placebo na S8 (p = 0.042), sugerindo que a fibrose se acentuou com o passar do tempo (Figura 5).

DISCUSSÃO

O modelo animal de nefrectomia 5/6 leva a um processo adaptativo com hipertrofia estrutural e funcional dos néfrons remanescentes. Este é considerado um modelo animal clássico para simular uma situação clínica.13,14 A resistência vascular sistêmica ou a expansão do volume intravascular resultam em espessamento e remodelação dos miócitos do ventrículo esquerdo. A SCR tipo 4 provavelmente independe de tais fatores, mas os mesmos levam à ativação da sinalização celular apoptótica e autofágica que culmina no aumento da produção de matriz extracelular e fibrose. Quando a hipertrofia atinge um limiar em que o aumento de massa muscular não consegue compensar o aumento de carga, ocorre um endurecimento da parede miocárdica que leva a fibrilação ventricular, fibrose, hipertrofia e desenvolvimento de SCR TIPO 4.15-17

O aumento dos níveis de biomarcadores cardíacos pode ser um importante preditor de mortalidade na SCR tipo 4.18 Em nosso estudo, não houve diferença nos níveis de NT-proBNP em S4 e S8 quando os grupos Placebo e DRC foram comparados. O NT-proBNP é um marcador de alongamento cardíaco e insuficiência, provocado pela hipervolemia resultante da insuficiência cardíaca. Sua elevação é relatada em vários estágios de DRC, com ou sem sintomas cardiovasculares.19-22 Os níveis aumentam à medida que a GFR diminui, sendo mais elevados na presença de insuficiência cardíaca.17 Contudo, tal alteração não se manifestou ou não foi detectada no modelo animal de nefrectomia 5/6.

Pacientes com DRC têm níveis mais elevados de troponinas cardíacas quando comparados a indivíduos sem DRC; elevações estão ligadas a pior prognóstico.23 Poucos estudos utilizaram troponinas como marcadores de lesão miocárdica em DRC.24 Alguns autores observaram alta prevalência de níveis aumentados de troponinas na DRC na ausência de sintomas cardiovasculares.25 Não existe uma etiologia estabelecida definitiva para tal elevação. No entanto, ela ser o resultado de necrose miocárdica silenciosa, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção endotelial secundária a estresse oxidativo e inflamação, sobrecarga cardíaca com distensão e outros fatores.26 Em nosso estudo houve aumento nos níveis de TnI em S8 no grupo DRC em comparação ao grupo Placebo. A elevação coincidiu com a diminuição da função renal, caracterizada por uremia expressiva. Em um estudo de Fredericks et al. (2002), oito semanas após a nefrectomia 5/6 os ratos mostraram níveis significativamente aumentados de TnI.24 Apesar de controvérsias, níveis persistentemente elevados de troponinas cardíacas observadas em indivíduos com DRC não estão ligados a redução da depuração renal, uma característica amplamente conhecida dessa patologia, mas representam um biomarcador de lesão do miocárdio. Além disso, a molécula de troponina é relativamente grande, o que indica que o rim não é a sua principal via de depuração.23 A melhora da função renal após terapia substitutiva não altera os altos níveis de troponina cardíaca vistos na DRC.24 Além disso, um estudo retrospectivo em que foram avaliados os níveis de TnI após necrose miocárdica identificou que a eliminação e a meia-vida aparente da TnI não diferiram entre indivíduos com função renal normal e pacientes com doença renal terminal.27 Sugerimos que o aumento dos níveis de TnI na S8 em nosso estudo reflete a lesão cardíaca produzida em consequência da progressão da DRC na SCR tipo 4. Os níveis aumentados de TnI, mas não de NT-proBNP na S8, podem ser explicados por suas ações específicas e alterações cardíacas. A TnI está ligada à lesão miocárdica, enquanto o NT-proBNP reflete o alongamento dos cardiomiócitos com mecanismos e causas distintos.3,28 As mudanças adaptativas que ocorrem nos néfrons remanescentes e que resultam em hiperfiltração podem influenciar os níveis de NT-proBNP. As alterações hemodinâmicas após a nefrectomia 5/6 estão ligadas a lesões glomerulares estruturais, que podem ser seguidas de proteinúria.13

O desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda (HVE) envolve fatores clássicos tais como anemia, alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e hipertensão, além dos mecanismos independentes da mTOR, fósforo e paratormônio (PTH). Em nosso estudo, o peso cardíaco aumentou e os resultados mostraram hipertrofia quando foram comparados os grupos DRC e Placebo. Esses dados corroboram a literatura sobre o desenvolvimento da hipertrofia na DRC, independente da pré-carga cardíaca e dos fatores pós-carga, mas na ausência de hipertensão ou expansão de volume por ativação da via celular da mTOR. Um modelo animal de HVE relacionado a DRC identificou ativação da via celular da mTOR, mesmo na ausência de pressão ou expansão de volume.16 Outros estudos com modelos experimentais e pacientes transplantados renais mostraram que a via celular da mTOR foi inibida pelo uso de rapamicina (inibidor parcial da mTOR), o que levou a uma redução significativa na massa do VE. Hiperparatireoidismo e hiperfosfatemia secundária têm sido associados a HVE e provavelmente envolvem vias semelhantes de ativação da mTOR.29,16,15

Vários fatores como inflamação, estresse oxidativo e lesão podem estar ligados à SCR tipo 4. Disfunção imunológica em pacientes com DRC leva a degeneração tecidual acelerada (em consequência da inflamação crônica) e aumento da taxa de sepse (por conta da deficiente resposta imunológica), tornando-se um alvo importante para a redução da mortalidade,6 uma vez que a inflamação é um conector cardiorrenal para o desenvolvimento da SCR tipo 4.30,31 A citocina TNF-a é um importante marcador para processos inflamatórios, podendo prever a mortalidade associada a doenças cardiovasculares em pacientes em diálise.32 Em nosso estudo, a expressão de TNFa foi aumentada no grupo DRC, com um pico na S4 e redução na S8. O mesmo ocorreu com os níveis séricos de TnI que caracterizam a conexão cardiorrenal presente na SCR tipo 4. O desenvolvimento de um processo inflamatório crônico é um dos pontos-chave da conexão entre esses dois órgãos, uma vez que a lesão de um pode induzir o comprometimento progressivo do outro, com desequilíbrios entre óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio.30 Nossos resultados não mostraram aumento significativo na nitrotirosina, mas revelaram níveis plasmáticos elevados de peroxidação lipídica e proteína. Redução da atividade antioxidante foi identificada no estresse oxidativo causado pelo estado urêmico.33,34 De acordo com outros estudos, várias condições patológicas tais como isquemia e inflamação podem gerar um alto potencial oxidante do peroxinitrito.9-11,35 Acreditamos que outros biomarcadores possam ser utilizados para avaliar o estresse oxidativo que sejam tecnicamente mais sensíveis do que a nitrotirosina para avaliar a SCR tipo 4.

A patogênese da SCR tipo 4 inclui a ativação crônica do SRAA e do sistema nervoso simpático com perfusão renal reduzida. A ativação crônica do SRAA pode prejudicar a função mitocondrial e aumentar o estresse oxidativo oriundo das mitocôndrias, o que por sua vez pode levar a lesão renal e retenção de sódio e água.36 Em um estudo experimental de remodelamento cardíaco e uremia, os efeitos isolados do hiperparatireoidismo e do fósforo foram associados independentemente a alterações importantes no processo de remodelamento cardíaco e na fração de ejeção do ventrículo esquerdo na DRC, provavelmente envolvendo vias semelhantes às relacionados à ativação da mTOR.37 Em nosso estudo, a expressão de angiotensina apresentou aumento, o que corrobora a hipótese de que o desenvolvimento de um processo inflamatório e o aumento da atividade do sistema renina-angiotensina podem causar SCR tipo 4. Nosso estudo revelou fibrose miocárdica mais intensa na S8 no grupo DRC em comparação ao grupo Placebo e sugeriu que a fibrose se eleva com o passar do tempo durante o desenvolvimento da SCR tipo 4.

Portanto, o presente modelo mostrou que existe um fenômeno inflamatório que precede o desenvolvimento da fibrose na história natural da SCR tipo 4. Apesar dos achados para NT-proBNP, o uso de TnI pode ser uma poderosa ferramenta para monitorar as consequências cardiovasculares e inflamatórias em pacientes com DRC. Inflamação e ativação do SRAA parecem ser fenômenos importantes na indução de HVE e fibrose que caracterizam a SCR tipo 4. Concluindo, o presente estudo reforça a necessidade do uso de bloqueadores do SRAA como estratégia cardioprotetora e enfatiza a necessidade de se controlar esses fatores na DRC para evitar o desenvolvimento da SCR tipo 4.

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